This site uses cookies.
Some of these cookies are essential to the operation of the site,
while others help to improve your experience by providing insights into how the site is being used.
For more information, please see the ProZ.com privacy policy.
Punkte Schwierigkeitsgrad PRO: 559, Beantwortete Fragen: 388, Gestellte Fragen: 131
Payment methods accepted
Banküberweisung, PayPal, Visa, MasterCard, American Express
Company size
<3 employees
Year established
2002
Currencies accepted
Euro (eur), Hungarian forint (huf), U. S. dollars (usd)
Portfolio
Eingereichte Übersetzungsbeispiele: 3
Englisch > Ungarisch: Arylamidine derivatives - patent specification General field: Rechts- und Patentwesen Detailed field: Materialien/Werkstoffe (Kunststoffe, Keramik usw.)
Ausgangstext - Englisch TECHNICAL FIELD
[0001] The present invention relates to a novel arylamidine derivative and salt thereof having antifungal activity, and an antifungal agent comprising the same as an active ingredient.
BACKGROUND ART
[0002]
Serious deep mycosis such as invasive candidiasis can be often a fatal disease. It has been considered that a principal defense mechanism of a host organism against fungi such as candida originally owes to nonspecific immunity by neutrophils. So long as this defense mechanism functions normally, the risk of infection by fungi is limited. However, in recent years, the risk of developing deep mycosis has increased due to an increase in the number of patients with underlying diseases compromising the immune system of the organism, such as malignant tumors or AIDS, overuse of anticancer drugs or immunosuppressive drugs, heavy use of antibacterial antibiotic substances or steroid hormones and
long-term use of intravenous hyperalimentation or venous catheterization (Non-Patent Document 1).
[0003] Only 7 agents for such deep mycosis are known, namely, amphotericin B, flucytosine, miconazole, fluconazole, itraconazole, micafungin and voriconazole. Amphotericin B has very strong fungicidal action, but its clinical use is limited due to a problem of side effects, for example, nephrotoxicity. Flucytosine has a problem of development of tolerance and is rarely used alone today. Micafungin has weak activity against Cryptococcus spp. Other agents are generically called azole antifungal agents and are most frequently used now owing to the favorable balance between efficacy and safety, although their fungicidal actions tend to be in general inferior to that of amphotericin B (Non-Patent Document 2).
[0004] Recently, fluconazole-resistant Candida albicans have been detected at high frequency derived from oropharyngeal candidiasis of AIDS patients, who have received repeated-dose administration of fluconazole. Furthermore, many of the resistant strains show cross-resistance to itraconazole and other azole agents. Further, isolation of resistant strains from non-AIDS patients, who have developed chronic mucocutaneous candidiasis or deep candidiasis, has been reported (Non-Patent Document 3). The issue of the resistance has a serious impact on management of rapidly increasing patients with deep mycosis (Non-Patent Document 3).
On the other hand, an arylamidine derivative having an antifungal activity is known (Patent Documents 1 and 2).
[0005]
Patent Document 1: WO-A-03-074476
Patent Document 2: WO-A-2006-003881
Non-Patent Document 1: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 17, p. 265-266, 1990
Non-Patent Document 2: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 21, p. 277-283, 1994
Non-Patent Document 3: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 28, p. 51-58, 2001
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[0006] An antifungal agent has been strongly desired, which works based on a different mechanism of action from those of existing agents, is effective against azole-agent-resistant fungi, has few side-effects and is well absorbed orally.
[0007] Under such circumstances, the present inventors have intensively studied and have found that an arylamidine derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof:
(wherein R1 and R2 identically or differently represent an optionally substituted C3-4 alkyl group) is superior in oral absorption, effective against azole-agent-resistant fungi, and has reduced side-effects, thereby completing the present invention.
Effect of the invention
[0008] Compounds of the present invention have strong activity against fungi including azole-agent-resistant fungi, are superior in oral absorption, have reduced interaction with other agents, are highly safe and useful as an antifungal agent.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0009] The present invention is described below in more detail.
In te present description, unless oterwise specified, a halogen atom jelentése a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom és an iodine atom; a lower alkil-csoport jelentése a egyenes láncú vagy elágazó láncú C1-6 alkil-csoport például metil, etil, propil, izopropil, butil, szek-butil, izobutil, terc-butil, pentil és izopentil; a C3-4 alkil-csoport jelentése propil, izopropil, butil, szek-butil, izobutil és terc-butil-csoport; an aralkil-csoport jelentése an ar-C1-6 alkil-csoport például benzil, difenilmetil, tritil, fenetil és naftilmetil; an alkoxialkil-csoport jelentése a C1-6 alkiloxi-C1-6 alkil-csoport például metoximetil és 1-etoxietil; an aralkiloxialkil-csoport jelentése an ar-C1-6 alkiloxi-C1-6 alkil-csoport például benziloximetil és fenetiloximetil;
[0010] az alkanesulfonyl group means a C1-6 alkanesulfonyl group such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl and propanesulfonyl; an arylsulfonyl group means, for example, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl and naphthalenesulfonyl group; an alkanesulfonyloxy group means a C1-6 alkanesulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy; an arylsulfonyloxy group means, for example, benzenesulfonyloxy and toluenesulfonyloxy group;
[0011] an acyl group means, for example, a formyl group, a straight-chain or branched-chain C2-12 alkanoyl group such as acetyl, propionyl and isovaleryl, an arC1-6 alkylcarbonyl group such as benzylcarbonyl, an aroyl group such as benzoyl and naphthoyl, a heterocyclic carbonyl group such as nicotinoyl, thenoyl, pyrrolidinocarbonyl and furoyl, a carboxy-C1-6 alkylcarbonyl group such as 3-carboxypropanoyl and 4-carboxybutanoyl, a C1-6 alkyloxycarbonyl C1-6 alkylcarbonyl group such as 3-(methoxycarbonyl)propanoyl and 4-(methoxycarbonyl)butanoyl, a succinyl group, a glutaryl group, a maleoyl group, a phthaloyl group and a straight-chain or branched-chain -aminoalkanoyl group whose N-terminus is optionally protected and which is derived from an amino acid (examples of the amino acid include: glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, proline and hydroxyproline);
[0012] an alkyloxycarbonyl group means a straight-chain or branched-chain C1-12 alkyloxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 2-ethylhexyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and tert-pentyloxycarbonyl; an aralkyloxycarbonyl group means an ar-C1-6 alkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl; an aryloxycarbonyl group means a phenyloxycarbonyl group; an oxygen-containing heterocyclic group means a group such as tetrahydrofuryl and tetrahydropyranyl; a heterocyclic oxycarbonyl group means a group such as 2-furfuryloxycarbonyl and 8-quinolyloxycarbonyl; a substituted silyl group means, for example, a group such as trimethylsilyl, triethylsilyl and tributylsilyl.
[0013] Each of the aforementioned groups is further optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group and a lower alkyl group.
[0014] An amino protecting group includes all conventional groups which are usable as a protecting group for an amino group, for example, an acyl group, an alkyloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyl group, an alkoxyalkyl group, an aralkyloxyalkyl group, an alkanesulfonyl group, an arylsulfonyl group and a substituted silyl group.
[0015] A hydroxyl protecting group includes all conventional groups which are usable as a protecting group for a hydroxyl group, for example, an acyl group, an alkyloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a heterocyclic oxycarbonyl group, an aralkyl group, an oxygen-containing heterocyclic group, an alkoxyalkyl group, an aralkyloxyalkyl group, an alkanesulfonyl group, an arylsulfonyl group and a substituted silyl group.
[0016] A leaving group includes, for example, a halogen atom, an alkanesulfonyloxy group and an arylsulfonyloxy group.
[0017] A salt of the compound of the general formula [1] includes, for example, a salt with a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and sulfuric acid; a salt with an organic carboxylic acid such as formic acid, trichloroacetic acid, L-tartaric acid, maleic acid, fumaric acid and trifluoroacetic acid; and a salt with a sulfonic acid such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
A preferable salt of the compound of the general formula [1] includes a pharmacologically acceptable salt.
[0018] A possible substituent for an optionally substituted C3-4 alkyl group of R1 and R2 includes a halogen atom, a hydroxyl group and a carboxyl group.
[0019] A preferable compound of the present invention includes the following compounds:
the compound, in which R1 is preferably a C3-4 alkyl group, more preferably a propyl, isopropyl or butyl group, and further preferably a butyl group;
the compound, in which R2 is preferably a C3-4 alkyl group, more preferably a propyl, isopropyl or butyl group, and further preferably a butyl group;
the compound, in which R1 and R2 are identical, is preferable.
[0020] A method for producing compounds of the present invention is described.
Compounds of the present invention may be produced by combining per se publicly known methods, for example, by the following production method.
[0021]
wherein R3 represents a lower alkyl group; and R1 and R2 are as defined above.
(1-1)-->
[0022] The compound of the general formula [4] may be produced by reacting the compound of the formula [2] with the compound of the general formula [3] in the presence of an acid.
A solvent used in the reaction is not particularly restricted, insofar as it does not adversely affect the reaction. Examples of the solvent include: alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol; amides such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether and ethylene glycol monomethyl ether; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; ketones such as acetone and 2-butanone; esters such as ethyl acetate; and carboxylic acids such as acetic acid. These solvents may be used in combination. The compound of the general formula [3] may be used as a solvent.
[0023] Examples of an acid used in the reaction include hydrogen chloride, hydrogen bromide, perchloric acid, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid. Such an acid may be used by 1 to 200-fold moles, preferably 5 to 100-fold moles, for the amount of the compound of the formula [2].
In the reaction, the amount of the compound of the general formula [3] used may be 2 to 1000-fold moles for the amount of a compound of the formula [2], and the compound of the general formula [3] is preferably used as a solvent.
The reaction may be carried out at -30 to 150 deg. C, preferably at 10 to 50 deg. C for 30 minutes to 24 hours.
(1-2)[0024] The compound of the formula [5] may be produced by reacting the compound of the general formula [4] with ammonia or an ammonium salt.
A solvent used in the reaction is not particularly restricted, insofar as it does not adversely affect the reaction. Examples of the solvent include: alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol; amides such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether and ethylene glycol monomethyl ether; nitriles such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; heteroaromatics such as pyridine; and water. These solvents may be used in combination.
[0025] Examples of an ammonium salt include, for example, ammonium chloride, ammonium bromide and ammonium acetate. The amount of ammonia or an ammonium salt used may be 3 to 100-fold moles, preferably 3 to 10-fold moles, for the amount of the compound of the general formula [4].
The reaction may be carried out at 0 to 150 deg. C, preferably at 20 to 120 deg. C for 1 minute to 24 hours.
(1-3)
[0026] The compound of the general formula [1] may be produced by subjecting the compound of the formula [5] to an alkoxycarbonylation reaction with a reactive derivative in the presence or absence of a base.
A solvent used in the reaction is not particularly restricted, insofar as it does not adversely affect the reaction. Examples of the solvent include: amides such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol dimethylether, diethylene glycol diethylether and ethylene glycol monomethyl ether; nitriles such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone and 2-butanone; esters such as ethyl acetate; carboxylic acids such as acetic acid; heteroaromatics such as pyridine; and water. These solvents may be used in combination.
[0027] Examples of the reactive derivative include: esters of chloroformic acid such as propyl chloroformate, isopropyl chloroformate, butyl chloroformate and isobutyl chloroformate; and active esters such as 4-nitrophenyl propyl carbonate, 4-nitrophenyl isopropyl carbonate, butyl 4-nitrophenyl carbonate, isobutyl 4-nitrophenyl carbonate, propyl 1H-imidazole-1-carboxylate, butyl 1H-imidazole-1-carboxylate, isopropyl 1H-imidazole-1-carboxylate and isobutyl 1H-imidazole-1-carboxylate. These reactive derivatives may be used without isolation after preparation in the reaction system.
[0028] Examples of a base, which may be optionally used in the reaction, include: metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide; inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride; and organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo=[5.4.0]=undec-7-ene (DBU) and pyridine.
The amount of the reactive derivative and the base used may be 2 to 100-fold moles, preferably 2 to 10-fold moles, for the amount of the compound of the formula [5].
The reaction may be carried out at -20 to 100 deg. C, preferably at 20 to 80 deg. C for 1 minute to 24 hours.
[0029]
wherein R4 represents an acyl, lower alkyl or aralkyl group which is optionally substituted; and R1 and R2 are as defined above.
[0030] The compound of the formula [6] may be produced from the compound of the formula [2]. Next, the compound of the formula [6] may be alkylated or acylated to produce the compound of the general formula [7]. Further, by reducing the compound of the formula [6], the compound of the formula [5] may be produced. The compound of the formula [5] may also be produced by reducing the compound of the general formula [7]. These reactions may be conducted in accordance with, or based on methods described in Tetrahedron, vol. 51, p. 12047-12068 (1995 ); Synthetic Communication, vol. 26, p. 4351-4367 (1996 ); Synthesis, vol. 16, p. 2467-2469 (2003 ); Heterocycles, vol. 60, p. 1133-1145 (2003 ); and Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, vol. 12, p. 1203-1208 (2002 ), etc. Then, the compound of the formula [5] may be alkoxycarbonylated to produce the compound of the general formula [1].
Next, a series of the reactions is described below in more detail.
(2-1)
Az [5] képletű vegyület az [1] általános képletű vegyület előállításához alkoxikarbonilezhető.
[0031] The compound of the formula [6] may be produced by reacting the compound of the formula [2] with hydroxylamine or its salt in the presence or absence of a base.
A solvent used in the reaction is not particularly restricted, insofar as it does not adversely affect the reaction. Examples of the solvent include: alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol; amides such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether and ethylene glycol monomethyl ether; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; ketones such as acetone and 2-butanone; heteroaromatics such as pyridine; and water. These solvents may be used in combination.
[0032] Examples of a base, which may be optionally used in the reaction, include: metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide; inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride; and organic bases such as triethylamine and pyridine.
The amount of the base used may be 2 to 100-fold moles, preferably 2 to 20-fold moles, for the amount of the compound of the formula [2].
Examples of a salt of hydroxylamine include a hydrochloride salt and a sulfate salt.
The amount of hydroxylamine or its salt used may be 2 to 100-fold moles, preferably 2 to 20-fold moles, for the amount of the compound of the formula [2].
The reaction may be carried out at 0 to 150 deg. C, preferably at 50 to 150 deg. C for 1 minute to 24 hours.
(2-2)
[0033] The compound of the general formula [7] may be produced by reacting the compound of the formula [6] with a reactive derivative or an alkylating agent in the presence or absence of a base.
A solvent used in the reaction is not particularly restricted, insofar as it does not adversely affect the reaction. Examples of the solvent include: amides such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether and ethylene glycol monomethyl ether; nitriles such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; ketones such as acetone and 2-butanone; esters such as ethyl acetate; carboxylic acids such as acetic acid; heteroaromatics such as pyridine; and water. These solvents may be used in combination.
[0034] Examples of the reactive derivative include: acid anhydrides such as acetylformyloxide, acetic anhydride, trichloroacetic anhydride and trifluoroacetic anhydride; mixed acid anhydrides of an organic carboxylic acid such as acetic acid, and monoalkyl esters of formic acid such as ethyl chloroformate and isobutyl chloroformate; mixed acid anhydrides of an organic carboxylic acid such as acetic acid, and organic acids such as pivalic acid; acid chlorides such as acetyl chloride, trichloroacetyl chloride and trifluoroacetyl chloride; acid bromides such as acetyl bromide; active esters such as p-nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester and N-hydroxyphthalimide ester. These reactive derivatives may be used without isolation after preparation in the reaction system.
[0035] The reactive derivative may be prepared in the reaction system using a coupling reagent. Examples of a coupling reagent include: carbodiimides such as N,N'-dicyclohexylcarbodiimide and N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide; carbonyls such as carbonyldiimidazole; acid azides such as diphenylphosphoryl azide; acid cyanides such as diethylphosphoryl cyanide; 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline; O-benzotriazol-1-yl-1,1,3, tetramethyluronium hexafluorophosphate; and O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
karbodiimidek, például N,N'-diciklohexilkarbodiimid és N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid; karbonilok, például karbonildiimidazol; savazidok, például difenilfoszforil-azid; savcianidok, például dietilfoszforil-cianid; 2-etoxi-1-etoxikarbonil-1,2-dihidrokinoline; O-benzotriazol-1-il-1,1,3, tetrametiluronium hexafluorofoszfát; és O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium hexafluorofoszfát.
[0036] Examples of an alkylating agent include: alkyl halides such as methyl iodide or ethyl iodide; aralkyl halides such as benzyl chloride and benzyl bromide; and sulfate esters such as dimethyl sulfate.
.
[0037] Examples of a base, which may be optionally used in the reaction, include: metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide; inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride; and organic bases such as triethylamine and pyridine.
The amount of the reactive derivative, the alkylating agent and the base used may be 2 to 100-fold moles, preferably 2 to 10-fold moles, for the amount of the compound of the formula [6].
The reaction may be carried out at -20 to 100 deg. C, preferably at 0 to 50 deg. C for 1 minute to 24 hours.
(2-3)
fém-alkoxidok, például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid és nátrium-terc-butoxid; szervetlen bázisok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-bikarbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrid és kálium-hidrid; és szerves bázisok, például trietilamin és piridin.
[0038] The compound of the formula [5] may be produced by subjecting the compound of the formula [6] to a reduction reaction. Additionally, the compound of the formula [5] may also be produced by subjecting the compound of the general formula [7] to a reduction reaction.
Examples of a reduction reaction used include a catalytic hydrogenation reaction using a metal catalyst, and a reduction using a metal and an acid, for example, zinc-acetic acid.
[0039] When the compound of the formula [6] or the compound of the general formula [7] is subjected to the catalytic hydrogenation reaction, a solvent used is not particularly restricted, insofar as it does not adversely affect the reaction. Examples of the solvent include: alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol; amides such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether and ethylene glycol monomethyl ether; nitriles such as acetonitrile; ketones such as acetone and 2-butanone; esters such as ethyl acetate; carboxylic acids such as acetic acid; heteroaromatics such as pyridine; and water. These solvents may be used in combination.
[0040] Examples of the metal catalyst include: palladium catalysts such as palladium on carbon, palladium oxide, palladium hydroxide and palladium black; nickel catalysts such as Raney nickel; and platinum oxide. The amount of the catalyst used may be 0.001 to 1-fold (W/W), preferably 0.01 to 0.5-fold (W/W), for the amount of the compound of the formula [6] or the compound of the general formula [7].
Examples of the reducing agent other than hydrogen include formic acid; formates such as sodium formate, ammonium formate and triethylammonium formate; cyclohexene; and cyclohexadiene. The amount of the agent used may be 2 to 100-fold moles, preferably 2 to 10-fold moles, for the amount of the compound of the formula [6] or the compound of the general formula [7].
The hydrogen pressure for the catalytic hydrogenation reaction of the compound of the formula [6] may be atmospheric pressure to 30 atm, preferably 2 to 10 atm.
The hydrogen pressure for the catalytic hydrogenation reaction of the compound of the general formula [7] may be atmospheric pressure.
The reaction may be carried out at 0 to 200 deg. C, preferably at 0 to 100 deg. C for 1 minute to 24 hours.
(2-4)
[0041] The compound of the general formula [1] may be produced by subjecting the compound of the formula [5] to an alkoxycarbonylation reaction with a reactive derivative in the presence or absence of a base. The reaction may be conducted based on the production method 1-3.
[0042]
wherein R5 represents a lower alkyl or aralkyl group which is optionally substituted; and R1 , R2 and R3 are as defined above.
[0043] The compound of the general formula [9] may be produced from the compound of the general formula [4]. By reducing the compound of the general formula [9], the compound of the formula [5] may be produced. Then, the compound of the formula [5] may be alkoxycarbonylated to produce the compound of the general formula [1].
Next, a series of these reactions is described below in detail.
(3-1)
[0044] The compound of the general formula [9] may be produced by reacting the compound of the general formula [4] with the compound of the general formula [8] or a salt thereof.
Examples of the compound of the general formula [8] include O-methylhydroxylamine and O-benzylhydroxylamine.
Examples of the salt of the compound of the general formula [8] include a hydrochloride salt and a sulfate salt.
The reaction may be conducted based on the production method 1-2.
(3-2)
O-metilhidroxilamin és O-benzilhidroxilamin.
[0045] The compound of the formula [5] may be produced by reducing the compound of the general formula [9]. The reaction may be conducted based on the production method 2-3.
(3-3)
[0046] The compound of the general formula [1] may be produced by subjecting the compound of the formula [5] to an alkoxycarbonylation reaction with a reactive derivative in the presence or absence of a base. The reaction may be conducted based on the production method 1-3.
[0047] In the above production methods, the compounds in states of solvates, hydrates and various forms of crystals may be used.
[0048] The production method of the compound of the formula [2], which is a raw material for the production of compounds of the present invention, is described below. The compound of the formula [2] may be produced by combining per se publicly known methods, for example, by the following production method.
[0049]
wherein R6 represents an amino protecting group; and L1 and L2 stand for leaving groups.
[0050] Examples of the compound of the general formula [10] include benzyl 4-(3-bromopropyl)piperidine-1-carboxylate ( J. Med. Chem., vol. 46, p. 2606-2620 (2003 )), tert-butyl 4-(3-bromopropyl)-1-piperidinecarboxylate ( Tetrahedron, vol. 55, p. 11619-11639 (1999 )) and 3-[N-[(tert-butoxy)carbonyl]piperidin-4-yl]propyl iodide ( J. Med. Chem., vol. 37, p. 2537-2551 (1994 )). Further, the same may be synthesized using a raw material of tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)-1-piperidinecarboxylate, etc. by combining publicly known methods.
(A-1)
benzil 4-(3-bromopropil)piperidin-1-karboxilát (J. Med. Chem., vol. 46, p. 2606-2620 (2003)), terc-butil 4-(3-bróm-propil)-1-piperidin-karboxilát (Tetrahedron, vol. 55, p. 11619-11639 (1999)) és 3-[N-[(terc-butoxi)-karbonil]piperidin-4-il]propil jodid (J. Med. Chem., vol. 37, p. 2537-2551 (1994 )). Ugyanezt még terc-butil 4-(3-hidroxipropil)-1-piperidin-karboxilát kiinduló anyagból közismert módszerek kombinálásával állíthatjuk elő. [0051] The compound of the formula [12] may be produced by reacting the compound of the general formula [10] with the compound of the formula [11] in the presence or absence of a base, followed by deprotection.
A solvent used in the reaction is not particularly restricted, insofar as it does not adversely affect the reaction. Examples of the solvent include: alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol; amides such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether and ethylene glycol monomethyl ether; nitriles such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; ketones such as acetone and 2-butanone; esters such as ethyl acetate; heteroaromatics such as pyridine; and water. These solvents may be used in combination.
[0052] Examples of a base, which may be optionally used in the reaction, include: metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide; inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride; and organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine and pyridine.
[0053] The amount of the base used may be 1 to 10-fold moles, preferably 1 to 3-fold moles, for the amount of the compound of the general formula [10].
The amount of the compound of the formula [11] used may be 1 to 20-fold moles, preferably 1 to 5-fold moles, for the amount of the compound of the general formula [10].
The reaction may be carried out at 0 to 200 deg. C, preferably at 0 to 150 deg. C for 1 minute to 24 hours.
Removal of the amino protecting group denoted as R6 may be carried out in accordance with or based on a method described in " Protective groups in organic synthesis" (third edition, p. 494-653 (1999 )) or the like.
(A-2)
[0054] The compound of the formula [2] may be produced by reacting the compound of the formula [12] with the compound of the general formula [13]. The reaction may be conducted according to the production method A-1.
[0055]
wherein R7 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; and L1 and L2 are as defined above.
[0056] As the compound of the general formula [14], 3-(4-piperidinyl)-1-propanol is known. Further, the compound of the general formula [14] may be produced by using as a raw material tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)-1-piperidinecarboxylate and the like, and combining publicly known methods.
(B-1)
[0057] The compound of the formula [15] may be produced by reacting the compound of the general formula [13] with the compound of the general formula [14], followed by deprotection, if necessary. The reaction may be conducted based on the production method A-1.
Removal of the hydroxyl protecting group denoted as R7 may be carried out in accordance with or based on a method described in " Protective groups in organic synthesis" (third edition, p. 17-245 (1999 )) or the like.
(B-2)
[0058] The compound of the general formula [16] may be produced by converting the hydroxyl group of the compound of the formula [15] to a leaving group.
When the leaving group is an alkanesulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, the compound of the formula [15] may be reacted, in the presence or absence of a base, with an alkanesulfonyl chloride such as methanesulfonyl chloride, or an arylsulfonyl chloride such as p-toluenesulfonyl chloride.
[0059] Examples of a base which may be optionally used in the reaction, include: metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide; inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride; and organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine and pyridine.
The amount of the alkanesulfonyl chloride or the arylsulfonyl chloride as well as the base used may be 1 to 10-fold moles, preferably 1 to 3-fold moles, for the amount of the compound of the formula [15].
[0060] When the leaving group is a halogen atom, the compound of the formula [15] may be reacted with, for example, thionyl chloride, thionyl bromide, boron tribromide and carbon tetrabromide-triphenylphosphine.
The amount of such reagents used may be 1 to 10-fold moles, preferably 1 to 3-fold moles, for the amount of the compound of the formula [15].
tionil-[0061] A solvent used in the reaction is not particularly restricted, insofar as it does not adversely affect the reaction. Examples of the solvent include: amides such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether and ethylene glycol monomethyl ether; nitriles such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and heteroaromatics such as pyridine. These solvents may be used in combination.
(B-3)
[0062] The compound of the formula [2] may be produced by reacting the compound of the general formula [16] with the compound of the formula [11]. The reaction may be conducted based on the production method A-1.
[0063]
wherein L3 represents a leaving group; and L2 is as defined above.
[0064] Examples of the compound of the general formula [17] include 3-chloro-1-propanol and 3-bromo-1-propanol.
(C-1)
[0065] The compound of the formula [18] may be produced by reacting the compound of the formula [11] with the compound of the general formula [17]. The reaction may be conducted based on the production method A-1.
(C-2)
[0066] The compound of the general formula [13] may be produced by converting the hydroxyl group of the compound of the formula [18] to a leaving group. The reaction may be conducted based on the production method B-2.
[0067] When the compound of the present invention is utilized as a medicine, formulation aids generally used for formulation, for example, an excipient, a carrier and a diluent, may be admixed appropriately. The medicine may be orally or parenterally administered in a usual manner in a form of a tablet, a capsule, a powder, a syrup, a granule, a pill, a suspension, an emulsion, a liquid, a powdered formulation, a suppository, an eyedrop, a nosedrop, an eardrop, a plaster, an ointment or an injection. The administration method, the dosage and the frequency of the administrations may also be selected appropriately depending on the age, body weight and symptoms of a patient. Generally, for an adult, a dose of 0.01 to 1,000 mg/kg per day may be administered, divided in 1 to several fractions, orally or parenterally (for example, by injection, drip infusion and rectal administration).
[0068] To elucidate the usefulness of the compound of the present invention, the following tests were conducted.
As Comparative Compounds, a compound described in Example 91 of WO-A-03-074476 , and compounds described in Examples 32 and 33 of WO-A-2006-003881 were used.
Comparative Compound 1 ( WO-A-03-074476 , Example 91)
Comparative Compound 2 ( WO-A-2006-003881 , Example 32)
Comparative Compound 3 ( WO-A-2006-003881 , Example 33)
Test Example 1: Test using a murine candida infection model (oral administration)
[0069] As Test Compounds, the compounds of Example 1, Example 2, Example 3 and Example 4 were used.
Candida albicans TIMM 1623 was cultured at 35 deg. C overnight on a Sabouraud dextrose agar medium (SDA) plate, and the obtained culture was suspended in a sterile physiological saline solution, which was then diluted to prepare an inoculum solution.
Male mice (4 week-old, 5 mice/group) were administered intraperitoneally with 200 mg/kg of cyclophosphamide 4 days before infection and 100 mg/kg on the following day after the infection to obtain transient compromised condition. The prepared inoculum solution of Candida albicans TIMM 1623 in the amount of 0.2 mL was inoculated into the tail vein of each mouse to induce infection (about 3X104 CFU/mouse). The Test Compounds were dissolved in 0.1 mol/L hydrochloric acid, and the solution was diluted with sterile water and administered orally at the dose of 3 mg/kg body weight of mouse. This treatment was started 2 hours after the infection and conducted once daily for 7 days. To a group receiving no Test Compounds, an equal amount of a sterile physiological saline solution was administered. Viability of the mice was observed and recorded for 14 days after infection.
As a result, the mice in the group receiving no Test Compounds all died, while 80% or more of the mice in the groups receiving the compounds of Example 1, Example 2, Example 3 and Example 4 survived.
The compounds of Example 1, Example 2, Example 3 and Example 4 demonstrated excellent therapeutic efficacy.
Test Example 2: Test using a murine candida infection model (subcutaneous administration)-->
[0070] As a Test Compound, the compound of Example 3 was used.
Male mice (4 week-old, 5 mice/group) were administered intraperitoneally with 200 mg/kg of cyclophosphamide 4 days before infection and 100 mg/kg on the following day after the infection to obtain transient compromised condition. Candida albicans TIMM 1623 cultured on SDA at 35 deg. C was suspended in a sterile physiological saline solution to prepare a suspension at 1.5X105 cells/mL. Each 0.2 mL of the solution was inoculated into the tail vein of each mouse to induce infection (about 3X104 CFU/mouse). The Test Compound was dissolved in a small amount of 0.1 mol/L hydrochloric acid, and the solution was diluted with a sterile physiological saline solution to obtain a 0.01 mg/mL solution. The solution was administered subcutaneously at the dose of 10 mL/kg body weight of mouse (0.1 mg/kg body weight). The administrations were conducted once 2 hours after the infection and once daily for the following consecutive 3 days, totaling 4 times. To a group receiving no Test Compound, an equal amount of a sterile physiological saline solution was administered. Viability of the mice was observed and recorded for 21 days after infection.
As a result, the mice in the group receiving no Test Compound all died, while 80% of the mice in the group receiving the compound of Example 3 survived.
The compound of Example 3 demonstrated excellent therapeutic efficacy.
Test Example 3: Test using a murine Aspergillus infection model (oral administration)
[0071] As Test Compounds, the compound of Example 3 and Comparative Compound 1 were used.
Spores of Aspergillus fumigatus IFM46895 were cultured on a potato dextrose agar medium at 30 deg. C for a week. The recovered spores were suspended in a sterile physiological saline solution containing 0.05% Tween 80, which was then diluted to prepare an inoculum solution.
Male mice (4 week-old, 5 mice/group) were administered intraperitoneally with 200 mg/kg of cyclophosphamide 4 days before infection and 100 mg/kg on the following day after the infection to obtain transient compromised condition. Each 0.2 mL of the inoculum solution was inoculated into the tail vein of each mouse to induce infection (about 1X105 CFU/mouse). The Test Compounds were dissolved in a small amount of 0.1 mol/L hydrochloric acid, and the solution was diluted with a sterile distilled water to obtain a 1 mg/mL solution. The solution was administered orally at the dose of 10 mL/kg body weight of mouse (10 mg/kg body weight). The administrations were conducted once 2 hours after the infection and once daily for the following 6 days, totaling 7 times. To a group receiving no Test Compounds, an equal amount of a sterile physiological saline solution was administered. Viability of the mice was observed and recorded for 21 days after infection.
As a result, the mice in the group receiving no Test Compound all died. 20% of the mice in the group receiving the Comparative Compound 1 survived, while 80% of the mice in the group receiving the compound of Example 3 survived.
The compound of Example 3 demonstrated excellent therapeutic efficacy.
Test Example 4: Test using a murine Aspergillus infection model (subcutaneous administration)
[0072] As a Test Compound, the compound of Example 3 was used.
Spores of Aspergillus fumigatus IFM46895 were cultured on a potato dextrose agar medium at 30 deg. C for a week. The recovered spores were suspended in a sterile physiological saline solution containing 0.05% Tween 80, which was then diluted to prepare an inoculum solution.
Male mice (4 week-old, 5 mice/group) were administered intraperitoneally with 200 mg/kg of cyclophosphamide 4 days before infection and 100 mg/kg on the following day after the infection to obtain transient compromised condition. Each 0.2 mL of the inoculum solution was inoculated into the tail vein of each mouse to induce infection (about 1X105 CFU/mouse). The Test Compound was dissolved in a small amount of 0.1 mol/L hydrochloric acid, and the solution was diluted with a sterile physiological saline solution to obtain a 0.03 mg/mL solution. The solution was administered subcutaneously at the dose of 10 mL/kg body weight of mouse (0.3 mg/kg body weight). The administrations were conducted once 2 hours after the infection and once daily for the following 6 days, totaling 7 times. To a group receiving no Test Compound, an equal amount of a sterile physiological saline solution was administered. Viability of the mice was observed and recorded for 21 days after infection.
As a result, the mice in the group receiving no Test Compound all died, while 60% of the mice in the group receiving the compound of Example 3 survived.
The compound of Example 3 demonstrated excellent therapeutic efficacy.
Test Example 5: Growth inhibition test on Vero cells
[0073] As Test Compounds, the compounds of Example 1 and Example 2 and Comparative Compound 1 were used.
The cytotoxicity of the compounds was evaluated using Vero cells. The respective Test Compounds were dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) to prepare solutions at 10 mg/mL. The solutions were diluted with E'MEM with 10% FBS to a final concentration of 50 g/mL and placed onto a 96-well plate. The cells were suspended in E'MEM with 10% FBS and seeded onto the 96-well plate at 3000 cells/well and then cultured in a CO2 incubator at 37 deg. C for 3 days. The growth of Vero cells was evaluated by an assay using 2,3-bis-(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-[(phenylamino)carbonyl]-2H-tetrazolium (inner salt) monosodium salt ("XTT"). Namely, an XTT solution containing 1 mg/mL of XTT and 25 mol/L of phenazine methosulfate (PMS) was added to each well. After incubating in a CO2 incubator for 2 hours, the absorbance at 450 nm (reference at 655 nm) of the respective wells was measured by a microplate reader. The T/C (%) was calculated from the absorbance ratios of the control (without the Compound) and the respective wells. The results are shown in Table 1.
[0074]
Test Compound Cytotoxicity T/C(%)
Example 1 100
Example 2 100
Comparative Compound 1 1A compound of the present invention was by far superior in safety to Comparative Compound 1.
Test Example 6: Repeated intravenous dose toxicity study in mice
[0075] As Test Compounds, the compound of Example 3, Comparative Compound 2 and Comparative Compound 3 were used.
A repeated intravenous dose toxicity study was conducted using ICR strain male mice (6 week-old, 5 mice/group). The administration solutions were prepared by adding 3-fold molar amount of hydrochloric acid to the respective Test Compounds, and further adding a sterile physiological saline solution. The compounds of Example 3 and Comparative Compound 2, respectively at 25 mg/kg, and Comparative Compound 1 at 6.25 mg/kg were administered into the tail vein once daily for 3 days. To the control group, a sterile physiological saline solution was administered.
On day 1 after the completion of the administration, each mouse was etherized. Blood samples were taken from the abdominal vein using an injection syringe containing heparin as an anticoagulant (Novo-Heparin 1,000 units for injection, Aventis Pharma Ltd.), and the samples were centrifuged (3,300 rpm, 4 deg. C, 10 min; Kubota Model 5900) to obtain the plasma. The blood biochemical tests with respect to aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) for the samples were conducted according to the JSCC consensus measuring method. The values for the Test Compounds and Comparative Compounds were calculated based on the values for the control (administration of a sterile physiological saline solution) as 100.
No abnormality in AST or ALT was observed for the compound of Example 3. On the other hand, by Comparative Compounds 2 and 3, increases in AST and ALT were observed, indicating occurrence of liver damages.
(Novo-Heparin 1000 egység injekcióhoz, Aventis Pharma Ltd.) tartalmazó injekciós fecskendővel vérmintákat vettünk h3300 ford./perc, 4 oC, 10 perc; Kubota Model 5900). A mkinták biokémiai vértesztjét a JSCC konszenzusos mérési módszernek megfelelően aszpartát aminotranszferázra (AST) és alanin aminotranszferázra végeztük el. [0076] A compound of the present invention was superior in safety to Comparative Compound 2 and Comparative Compound 3.
Test Example 7: Acute toxicity study in mice (oral administration)
[0077] A 100 mg/mL suspension of the compound of Example 3 was prepared with 0.1 mol/L hydrochloric acid. The Test Compound solution was orally administered to male mice (6 week-old, 2 mice/group) at 10 mL/kg (1000 mg/kg body weight) and the mice were observed until day 2 after administration.
As a result, all mice survived until day 2 after administration.
Test Example 8: Acute toxicity study in mice (intravenous administration)
[0078] The compound of Example 3 was dissolved in a small amount of 0.1 mol/L hydrochloric acid, and the solution was diluted with a sterile physiological saline solution to obtain a 5 mg/mL solution. The Test Compound solution was administered intravenously to male mice (4 week-old, 2 mice/group) at 10 mL/kg (50 mg/kg body weight) and the mice were observed until day 2 after administration.
As a result, all mice survived until day 2 after administration.
[0079] Test Examples 7 and 8 demonstrated that a compound of the present invention was superior in safety.
Test Example 9: Inhibitory effects on a hepatic drug-metabolizing enzyme in humans
[1] Inhibitory effect on CYP2D6
[0080] Inhibitory effects of the compound of Example 3, Comparative Compound 1, Comparative Compound 2 and Comparative Compound 3 on human hepatic drug-metabolizing enzyme CYP2D6 were compared. A microsome prepared from insect cells expressing human CYP2D6 was used, and a substrate was 3-[2-(N,N-diethyl-N-methylammonium)ethyl]-7-methoxy-4-methylcoumarin iodide. The reaction was conducted in a phosphate buffer solution (100 mmol/L, pH 7.4) including final concentrations of 20 nmol/L for the enzyme, 1.5 mol/L for the substrate, 1.55 mmol/L for nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidized form (NADP ), 3.3 mmol/L for glucose-6-phosphate, 3.3 mmol/L for magnesium chloride and 0.4 Units/mL for glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PDH). The concentrations of the respective compounds in the reaction solution were prepared in a 3-fold dilution series with a final concentration range of 72 to 0.0329 mol/L. The reaction solutions were incubated at 37 deg. C for 30 min. Then the reaction was terminated by a 80% acetonitrile solution (containing tris at a final concentration of 0.1 mol/L), and the enzyme activity was determined by measuring fluorescence with wavelength of 465 nm using excitation wavelength of 400 nm. The inhibitory effect was expressed as IC50. Quinidine was used as a positive control.
The compound of Example 3 had no inhibitory effect on CYP2D6 up to 72 mol/L. Comparative Compound 1, with IC50 of 0.68 mol/L, inhibited human CYP2D6 strongly. Comparative Compound 2 and Comparative Compound 3 inhibited human CYP2D6.
[2] Inhibitory effect on CYP2C19
[0081] Inhibitory effects of the compound of Example 3 and Comparative Compound 1 on human hepatic drug-metabolizing enzyme CYP2C19 were compared. A microsome prepared from insect cells expressing human CYP2C19 was used. Dibenzylfluorescein was used as a substrate. The reaction was conducted in a phosphate buffer solution (100 mmol/L, pH 7.4) including final concentrations of 15 nmol/L for the enzyme, 1.0 mol/L for the substrate, 1.55 mmol/L for nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidized form (NADP ), 3.3 mmol/L for glucose-6-phosphate, 3.3 mmol/L for magnesium chloride and 0.4 Units/mL for glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PDH). The concentrations of the respective compounds in the reaction solution were prepared in a 3-fold dilution series with a final concentration range of 72 to 0.0329 mol/L. The reaction solutions were incubated at 37 deg. C for 30 min. Then the reaction was terminated by a 2 mol/L sodium hydroxide aqueous solution, and the reactant was further incubated at 37 deg. C for 2 hours. The enzyme activity was determined by measuring fluorescence with wavelength of 535 nm using excitation wavelength of 485 nm. The inhibitory effect was represented as IC50. Tranylcypromine was used as a positive control.
The compound of Example 3 had no effect on CYP2C19 activity at 72 mol/L. While Comparative Compound 1 inhibited human CYP2C19 strongly with IC50 of 4.36 mol/L.
[3] Inhibitory effect on CYP3A4
[0082] Inhibitory effects of the compound of Example 3 and Comparative Compound 1 on human hepatic drug-metabolizing enzyme CYP3A4 were compared. A microsome prepared from insect cells expressing human CYP3A4 was used. Dibenzylfluorescein was used as a substrate. The reaction was conducted in a phosphate buffer solution (100 mmol/L, pH 7.4) including final concentrations of 2.5 nmol/L for the enzyme, 1.0 mol/L for the substrate, 1.55 mmol/L for nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidized form (NADP ), 3.3 mmol/L for glucose-6-phosphate, 3.3 mmol/L for magnesium chloride and 0.4 Units/mL for glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PDH). The concentrations of the respective compounds in the reaction solution were prepared in a 3-fold dilution series with a final concentration range of 72 to 0.0329 mol/L. The reaction solutions were incubated at 37 deg. C for 15 min. Then the reaction was terminated by a 2 mol/L sodium hydroxide aqueous solution, and the solution was further incubated at 37 deg. C for 2 hours. The enzyme activity was determined by measuring fluorescence with wavelength of 535 nm using excitation wavelength of 485 nm. The inhibitory effect was expressed as IC50. Clotrimazole was used as a positive control.
The compound of Example 3, with the IC50 of 45.4 mol/L, inhibited human CYP3A4 weakly. While Comparative Compound 1 inhibited human CYP3A4 strongly with IC50 of 4.73 mol/L.
[0083] A compound of the present invention showed weak Inhibitory effect on various hepatic drug-metabolizing enzymes, having limited drug interaction risk with other agents, and were superior in safety compared to the comparative compounds.
Examples
[0084] The present invention will now be described by way of Reference Examples and Examples, but the present invention should not be limited thereto.
Hereinafter, the mixing ratio of an eluent is always expressed in a volume ratio, and a support of column chromatography is BW Silica Gel BW-127ZH (Fuji Silysia Chemical Ltd.), unless otherwise specified.
[0085] The abbreviations in Examples have the following meanings respectively:
Ac: acetyl, Me: methyl, Ms: methanesulfonyl, DMSO-d6: deuterated dimethyl sulfoxide.
Reference Example 1
[0086]
Into a suspension of 9.42 g of potassium tert-butoxide in 100 mL of N,N-dimethylformamide, 10.0 g of 4-cyanophenol and 7.02 mL of 3-chloro-1-propanol were added under water-cooling, and the suspension was stirred at 100 deg. C for 1 hour. To the reaction mixture, after being cooled to room temperature, 200 mL of water and 200 mL of ethyl acetate were added. The organic layer was separated, washed with a 5% potassium carbonate aqueous solution and a saturated sodium chloride aqueous solution successively, and dried over anhydrous magnesium sulfate, followed by solvent removal by evaporation under reduced pressure. The obtained oily substance 11.9 g was dissolved in 100 mL of dioxane. To the mixture 9.28 mL of triethylamine was added, and 5.15 mL of methanesulfonyl chloride was dropped under cooling on ice over 8 min, which was then stirred at room temperature for 10 min. The reaction mixture, after dropping 100 mL of water, was stirred at room temperature for 45 min. The solid matter was collected by filtration and washed with 100 mL of water and 50 mL of 2-propanol to obtain 12.3 g of 3-(4-cyanophenoxy)propyl methanesulfonate as a white solid. 1 H-NMR (CDCl3) : 2.27 (2H, tt, J=6.0, 6.0 Hz), 3.02 (3H, s), 4.15 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.93-6.99 (2H, m), 7.57-7.61 (2H, m).
Reference Example 2
[0087]
Into a solution of 50.0 g of 3-(4-cyanophenoxy)propyl methanesulfonate in 250 mL of N,N-dimethylformamide, 32.5 g of potassium iodide, 32.9 g of sodium bicarbonate and 37.0 g of 3-(4-piperidinyl)-1-propanol hydrochloride were added at room temperature, which was then stirred at 70 deg. C for 7 hours. To the reaction mixture, after being cooled down to room temperature, 250 mL of water and 150 mL of toluene were added, and then hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1.0. The aqueous layer was separated, adjusted to pH 10.0 with a 20% sodium hydroxide aqueous solution, and stirred at room temperature for 15 min and under cooling on ice for 30 min. The solid matter was collected by filtration and washed twice with 50 mL of water and twice with 50 mL of toluene to obtain 52.3 g of 4-{3-[4-(3-hydroxypropyl)-1-piperidinyl]propoxy}benzonitrile monohydrate as a white solid.
1 H-NMR (CDCl3) : 1.20-1.75 (10H, m), 1.85-2.05 (4H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 2.90-2.94 (2H, m), 3.64 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.06 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.92-6.96 (2H, m), 7.55-7.59 (2H, m).
Reference Example 3
4-{3-[4-(3-
[0088]
A solution of 96.2 g of 4-{3-[4-(3-hydroxypropyl)-1-piperidinyl]propoxy}benzonitrile monohydrate in 870 mL of tetrahydrofuran was heated to evaporate off 480 mL of tetrahydrofuran under atmospheric pressure. To the solution, 36.4 g of triethylamine was added under water-cooling, then 36.1 g of methanesulfonyl chloride was dropped over 10 min, and the solution was stirred at room temperature for 20 min. After adding 6.07 g of triethylamine and 6.87 g of methanesulfonyl chloride, the solution was stirred at room temperature for 20 min, to which 3.03 g of triethylamine and 3.44 g of methanesulfonyl chloride were additionally added, and the solution was stirred at room temperature for 20 min. To the solution 192 mL of 2-propanol was then added, and 670 mL of water was dropped over 25 min under cooling on ice. After stirring at the same temperature for 30 min, the solid matter was collected by filtration, and washed twice with 100 mL of a 50% (V/V) 2-propanol aqueous solution to obtain 93.4 g of 3-{1-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-4-piperidinyl}propyl methanesulfonate as a white solid. 1H-NMR (CDCl3) : 1.18-1.38 (5H, m), 1.55-1.82 (4H, m), 1.88-2.05 (4H, m), 2.44-2.52 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.01 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.22 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.92-6.96 (2H, m), 7.56-7.59 (2H, m).
Reference Example 4
[0089]
Into a solution of 91.9 g of 3-{1-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-4-piperidinyl}propyl methanesulfonate in 460 mL of dimethylsulfoxide, 66.9 g of potassium carbonate and 28.8 g of 4-cyanophenol were added at room temperature, and the solution was stirred at 60 deg. C for 2 hours. To the reaction mixture, after being cooled down to room temperature, 640 mL of water was dropped over 20 min, and then the mixture was stirred at room temperature for 35 min, and under water cooling for 30 min. The solid matter was collected by filtration, and washed twice with 180 mL of water and then 360 mL of 2-propanol to obtain 90.0 g of 4-(3-{4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-1-piperidinyl}propoxy)benzonitrile as a white solid.
1 H-NMR (CDCl3) : 1.20-1.45 (5H, m), 1.65-2.05 (8H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.06 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).
Reference Example 5
[0090]
Into a suspension of 12.6 g of 4-(3-{4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-1-piperidinyl}propoxy)benzonitrile in 126 mL of dimethylsulfoxide, 19.1 mL of a 50% hydroxylamine aqueous solution was added, and the suspension was stirred at 50 deg. C for 19 hours. To the mixture, after being cooled down to room temperature, 260 mL of water was dropped over 50 min, which was then stirred at room temperature for 30 min and under water cooling for 2 hours. The solid matter was collected by filtration to obtain 15.0 g of 4-{3-[4-(3-{4-[amino(hydroxyimino)methyl]phenoxy}propyl)-1-piperidinyl]propoxy}-N'-hydroxybenzamidine as a white solid.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.05-1.40 (5H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 1.80-1.90 (4H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.01 (2H, t, J=6.5 Hz), 5.65-5.75 (4H, m), 6.85-6.95 (4H, m), 7.55-7.65 (4H, m), 9.43 (1H, s), 9.43 (1H, s).
Reference Example 6
[0091]
Into a suspension of 1.07 g of 4-{3-[4-(3-{4-[amino(hydroxyimino)methyl]phenoxy}propyl)-1-piperidinyl]propoxy}-N'-hydroxybenzamidine in 10 mL of acetic acid, 0.64 mL of acetic anhydride was added at room temperature, and the suspension was stirred at room temperature for 40 min. The mixture, after adding 0.10 g of 5% palladium on carbon, was stirred under hydrogen atmosphere for 2 hours 15 min. The mixture was filtered to remove insoluble matters, and after adding 4 mL of 6.0 mol/L hydrochloric acid, the mixture was filtered again to remove insoluble matters, and the solvent was removed by evaporation under reduced pressure. To the obtained residue, a 5.0 mol/L sodium hydroxide aqueous solution was added to adjust the pH to 12.5, then the solid matter was collected by filtration to obtain 0.61 g of 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)methyl]phenoxy}propyl)-1-piperidinyl]propoxy}benzamidine as a white solid.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00-1.40 (5H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 1.80-1.95 (4H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.03 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.30-7.20 (4H, broad), 6.85-7.00 (4H, m), 7.65-7.80 (4H, m).
Reference Example 7
[0092]
Into a solution of 0.75 g of propanol and 1.90 mL of triethylamine in 10 mL of tetrahydrofuran, a solution of 2.50 g of 4-nitrophenyl chloroformate in 15 mL of tetrahydrofuran was dropped under cooling on ice. After stirring at room temperature for 20 min, ethyl acetate and water were added to the reaction mixture. The organic layer was separated, washed with water and a saturated sodium chloride aqueous solution successively, dried over anhydrous magnesium sulfate, followed by solvent removal by evaporation under reduced pressure. To the residue, hexane was added, and insoluble matters were removed by filtration. After removing the solvent by evaporation under reduced pressure, 2.59 g of 4-nitrophenyl propyl carbonate was obtained as a light yellow oily matter.
1H-NMR (CDCl3) : 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.71-1.85 (2H, m), 4.26 (2H, t, J=6.7 Hz), 7.39 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.28 (2H, d, J=9.0 Hz).
Reference Example 8
[0093]
Into a solution of 3.00 g of 4-nitrophenol and 3.31 mL of triethylamine in 30 mL of tetrahydrofuran, 2.46 mL of isopropyl chloroformate was dropped under cooling on ice. To the reaction mixture, after stirred at the same temperature for 10 min, ethyl acetate and water were added. The organic layer was separated, washed with a saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, followed by solvent removal by evaporation under reduced pressure. The residue was dissolved in50 mL of ethyl acetate, washed with a 5% potassium carbonate aqueous solution and a saturated sodium chloride aqueous solution successively and dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the solvent by evaporation under reduced pressure, 3.00 g of 4-nitrophenyl isopropyl carbonate was obtained as a light yellow solid.
1H-NMR (CDCl3) : 1.41 (6H, d, J=6.3 Hz), 4.96-5.07 (1H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 8.25-8.30 (2H, m).
Reference Example 9
[0094]
Into a solution of 3.00 g of 4-nitrophenol and 3.31 mL of triethylamine in 30 mL of tetrahydrofuran, 2.75 mL of butyl chloroformate was dropped under cooling on ice. To the reaction mixture, after stirred at the same temperature for 10 min, ethyl acetate and water were added. The organic layer was separated, washed with a saturated sodium chloride aqueous solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the solvent by evaporation under reduced pressure, 4.60 g of butyl 4-nitrophenyl carbonate was obtained as a light yellow oily matter. 1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.41-1.52 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 4.30 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 8.26-8.31 (2H, m).
Reference Example 10
[0095]
Similarly to Reference Example 9, from 3.00 g of 4-nitrophenol and 2.80 mL of isobutyl chloroformate, 5.63 g of isobutyl 4-nitrophenyl carbonate was obtained as a light yellow oily matter.
1H-NMR (CDCl3) : 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.13 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.39 (2H, d, J=9.1 Hz), 8.28 (2H, d, J=9.1 Hz).
Example 1
[0096]
Into a solution of 1.71 g of 4-nitrophenyl propyl carbonate in 15 mL of N,N-dimethylformamide, 1.50 g of 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)methyl]phenoxy}propyl)-1-piperidinyl]propoxy}benzamidine was added at room temperature, and the solution was stirred at the same temperature for 4 hours. Chloroform and water were added to the reaction mixture. The organic layer was separated, washed with water, twice with a 5% potassium carbonate aqueous solution and with a saturated sodium chloride aqueous solution successively, and dried over anhydrous magnesium sulfate, followed by solvent removal by evaporation under reduced pressure. The obtained residue was purified by a silica gel column chromatography (eluent; chloroform:methanol=4:1). The obtained solid substance was dissolved in chloroform, washed with a 5% potassium carbonate aqueous solution and a saturated sodium chloride aqueous solution successively, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the solvent by evaporation under reduced pressure, 1.25 g of 4-{3-[4-(3-{4-[amino(propoxycarbonylimino)methyl]phenoxy}propyl)-1-piperidinyl]propoxy}-N'-(propoxycarbonyl)benzamidine was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.22-1.45 (5H, m), 1.66-1.86 (8H, m), 1.90-2.04 (4H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.06 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.11 (4H, t, J=7.0 Hz), 6.88-6.96 (4H, m), 7.82-7.88 (4H, m).
Example 2
[0097]
Similarly to Example 1, from 1.71 g of 4-nitrophenyl isopropyl carbonate and 1.50 g of 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)methyl]phenoxy}propyl)-1-piperidinyl]propoxy}benzamidine, 1.35 g of 4-{3-[4-(3-{4-[amino(isopropoxycarbonylimino)methyl]phenoxy}propyl)-1-piperidinyl]propoxy}-N'-(isopropoxycarbonyl)benzamidine was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl3) : 1.20-1.46 (5H, m), 1.34 (12H, d, J=6.3 Hz), 1.56-1.86 (4H, m), 1.88-2.04 (4H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.06 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.94-5.04 (2H, m), 6.88-6.96 (4H, m), 7.80-7.88 (4H, m).
Example 3-1
[0098]
Similarly to Example 1, from 1.82 g of butyl 4-nitrophenyl carbonate and 1.50 g of 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)methyl]phenoxy}propyl)-1-piperidinyl]propoxy}benzamidine, 1.39 g of 4-{3-[4-(3-{4-[amino(butoxycarbonylimino)methyl]phenoxy}propyl)-1-piperidinyl]propoxy}-N'-(butoxycarbonyl)benzamidine was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl3) : 0.95 (6H, t, J=7.3 Hz), 1.20-1.50 (9H, m), 1.60-2.05 (12H, m), 2.45-2.54 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.06 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.16 (4H, t, J=6.8 Hz), 6.88-6.96 (4H, m), 7.82-7.88 (4H, m).
Example 3-2
[0099] Into a solution of 1.82 g of butyl 4-nitrophenyl carbonate in 15 mL of N,N-dimethylformamide, 1.50 g of 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)methyl]phenoxy}propyl)-1-piperidinyl]propoxy}benzamidine was added at room temperature, and the solution was stirred at the same temperature for 2 hours. Chloroform and water were added to the reaction mixture. The organic layer was separated, washed twice with a 5% potassium carbonate aqueous solution and with a saturated sodium chloride aqueous solution successively, and dried over anhydrous magnesium sulfate, followed by solvent removal by evaporation under reduced pressure. The obtained residue was purified by a silica gel column chromatography (eluent; chloroform:methanol=4:1). The obtained solid substance was dissolved in chloroform, washed twice with a 5% potassium carbonate aqueous solution and with a saturated sodium chloride aqueous solution successively, and dried
Übersetzung - Ungarisch ĂJ ARILAMIDINSZĂRMAZĂK, ANNAK SĂJA ĂS AZOKAT TARTALMAZĂ GOMBAELLENES SZER
A TALĂLMĂNY MĹ°SZAKI TERĂLETE
A jelen talĂĄlmĂĄny tĂĄrgya Ăşj, gombaellenes hatĂĄsĂş arilamidinszĂĄrmazĂŠk ĂŠs sĂłja, valamint az ezeket hatĂłanyagkĂŠnt tartalmazĂł gombaellenes szer.
A TALĂLMĂNY HĂTTERE
A WO 2003/074476 szabadalmi irat gombaellenes szerkĂŠnt hasznos arilamidinszĂĄrmazĂŠkokat kĂśzĂśl. A komoly szisztĂŠmĂĄs mikĂłzis, pĂŠldĂĄul az invazĂv kandidiĂĄzis gyakran vĂŠgzetes betegsĂŠg lehet. Ăgy tudjuk, hogy egy gazdaszervezet gombĂĄk, pĂŠldĂĄul kandida elleni alapvetĹ vĂŠdekezĂŠsi mechanizmusĂĄt eredetileg fehĂŠrvĂŠrsejtekbĹl eredĹ nem specifikus immunitĂĄsnak kĂśszĂśnheti. AmĂg ez a vĂŠdelmi mechanizmus normĂĄlisan mĹąkĂśdik, a gombafertĹzĂŠs kockĂĄzata korlĂĄtozott. MindazonĂĄltal, az elmĂşlt ĂŠvekben a szisztĂŠmĂĄs mikĂłzisok kialakulĂĄsĂĄnak kockĂĄzata a szervezet immunrendszerĂŠt kĂĄrosĂtĂł alapbetegsĂŠgekben, pĂŠldĂĄul rosszindulatĂş daganatok miatt vagy AIDS-ben szenvedĹ betegek szĂĄmĂĄnak nĂśvekedĂŠse, a rĂĄkellenes vagy immunszuppresszĂv gyĂłgyszerek tĂşlzott hasznĂĄlata, az antibiotikus hatĂĄsĂş anyagok ĂŠs szteroid hormonok nagymĂŠrtĂŠkĹą alkalmazĂĄsa, valamint a tartĂłs intravĂŠnĂĄs tĂşltĂĄplĂĄlĂĄs vagy vĂŠnĂĄs katĂŠterezĂŠs kĂśvetkeztĂŠben megnĹtt (1. nem-szabadalmi dokumentum).
Csak 7 szert ismerĂźnk az ilyen szisztĂŠmĂĄs mikĂłzisokra, nevezetesen: amphotericin B, flucytosine, miconazole, fluconazole, itraconazole, micafungin ĂŠs voriconazole. Az Amphotericin B-nek nagyon erĹs gombaĂślĹ hatĂĄsa van, de klinikai alkalmazĂĄsa mellĂŠkhatĂĄs-problĂŠma, pĂŠldĂĄul nefrotoxicitĂĄs miatt korlĂĄtozott. A flucytosine tolerĂĄlhatĂłsĂĄga problĂŠmĂĄs ĂŠs ma ritkĂĄn alkalmazzĂĄk ĂśnmagĂĄban. A micafungin Cryptococcus spp.-vel szemben gyenge hatĂĄsĂş. MĂĄs szereket ĂĄltalĂĄban azol-tĂpusĂş gombaellenes szereknek nevezik ĂŠs most a leggyakrabban a hatĂŠkonysĂĄg ĂŠs biztonsĂĄg kedvezĹ arĂĄnya miatt alkalmazzĂĄk, bĂĄr gombaĂślĹ hatĂĄsuk az amphotericin B hatĂĄsĂĄhoz kĂŠpest ĂĄltalĂĄban csĂśkkenĹ tendenciĂĄt mutat (2. nem-szabadalmi dokumentum).
A kĂśzelmĂşltban ismĂŠtelt fluconazole kezelĂŠst kapott AIDS-betegek orofaringeĂĄlis kandidiĂĄzisĂĄbĂłl gyakran mutattak ki fluconazole-rezisztens Candida albicanst. EzenkĂvĂźl sok rezisztens tĂśrzs itraconazollal ĂŠs mĂĄs azol-tĂpusĂş szerekkel szemben keresztrezisztenciĂĄt mutat. TovĂĄbbĂĄ krĂłnikus mukokutĂĄn kandidiĂĄzisban vagy szisztĂŠmĂĄs kandidiĂĄzisban szenvedĹ nem AIDS-betegekbĹl izolĂĄlt rezisztens tĂśrzsekrĹl is beszĂĄmoltak (3. nem-szabadalmi dokumentum). A rezisztencia kĂŠrdĂŠse komoly hatĂĄssal van a szisztĂŠmĂĄs mikĂłzisban szenvedĹ nĂśvekvĹ szĂĄmĂş beteg ellĂĄtĂĄsĂĄra (3. nem-szabadalmi dokumentum).
MĂĄsrĂŠszt viszont ismert gombaellenes hatĂĄsĂş arilamidinszĂĄrmazĂŠk is (1. ĂŠs 2. szabadalmi dokumentumok).
1. szabadalmi dokumentum: WO-A-03-074476
2. szabadalmi dokumentum: WO-A-2006-003881
1. nem-szabadalmi dokumentum: Rinsho to Biseibutsu (KlinikĂĄk ĂŠs mikroorganizmusok), vol. 17, p. 265-266, 1990
2. nem-szabadalmi dokumentum: Rinsho to Biseibutsu (KlinikĂĄk ĂŠs mikroorganizmusok), vol. 21, p. 277-283, 1994
3. nem-szabadalmi dokumentum: Rinsho to Biseibutsu (KlinikĂĄk ĂŠs mikroorganizmusok), vol. 28, p. 51-58, 2001
A TALĂLMĂNY ISMERTETĂSE
JelentĹs igĂŠny vagy olyan gombaellenes szer irĂĄnt, amelynek hatĂĄsa a meglĂŠvĹ szerektĹl eltĂŠrĹ hatĂĄsmechanizmuson alapul, hatĂĄsos az azol-tĂpusĂş szerekre rezisztens gombĂĄk ellen, kevĂŠs mellĂŠkhatĂĄssal rendelkezik ĂŠs szĂĄjon ĂĄt jĂłl szĂvĂłdik fel.
Ilyen kĂśrĂźlmĂŠnyek kĂśzĂśtt a feltalĂĄlĂłk intenzĂv kutatĂĄst vĂŠgeztek ĂŠs azt talĂĄltĂĄk, hogy az [1] ĂĄltalĂĄnos kĂŠplettel jellemzett arilamidinszĂĄrmazĂŠknak vagy sĂłjĂĄnak:
[1. kĂŠplet]
(amelyben R1 and R2 jelentĂŠse azonos vagy eltĂŠrĹ helyettesĂtett C3-4-alkil-csoport) szĂĄjon ĂĄt valĂł felszĂvĂłdĂĄsa jobb, hatĂĄsos az azol-tĂpusĂş szerekre rezisztens gombĂĄk ellen, csĂśkkent mellĂŠkhatĂĄssal rendelkezik, ĂŠs Ăgy megfelel a jelen talĂĄlmĂĄnynak.
A talĂĄlmĂĄny hatĂĄsa
A jelen talĂĄlmĂĄny vegyĂźletei azol-tĂpusĂş szerekre rezisztens gombĂĄk ellen erĹs hatĂĄsĂşak, szĂĄjon ĂĄt valĂł felszĂvĂłdĂĄsuk jobb, mĂĄs szerekkel valĂł kĂślcsĂśnhatĂĄsuk csĂśkkentett, nagyon biztonsĂĄgosak ĂŠs gombaellenes szerkĂŠnt hasznosak.
A TALĂLMĂNY LEGJOBB KIVITELI MĂDJA
A jelen talĂĄlmĂĄnyt az alĂĄbbiakban Ărjuk le rĂŠszletesebben.
Ebben leĂrĂĄsban, hacsak mĂĄskĂŠnt nem hatĂĄrozzuk meg, a halogĂŠnatom jelentĂŠse fluoratom, klĂłratom, brĂłmatom ĂŠs jĂłdatom; a rĂśvid alkil-csoport jelentĂŠse egyenes lĂĄncĂş vagy elĂĄgazĂł lĂĄncĂş C1-6-alkil-csoport, pĂŠldĂĄul metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- ĂŠs izopentil-csoport; a C3-4-alkil-csoport jelentĂŠse propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil- ĂŠs terc-butil-csoport; az aralkil-csoport jelentĂŠse aril-(C1-6-alkil)-csoport, pĂŠldĂĄul benzil-, difenil-metil-, tritil-, fenetil- ĂŠs naftil-metil-csoport; az alkoxi-alkil-csoport jelentĂŠse C1-6-alkiloxi-C1-6-alkil-csoport pĂŠldĂĄul metoxi-metil- ĂŠs 1-etoxi-etil-csoport; az aralkil-oxialkil-csoport jelentĂŠse aril-(C1-6-alkiloxi)-(C1-6-alkil)-csoport, pĂŠldĂĄul benziloxi-metil- ĂŠs fenetiloxi-metil-csoport;
az alkĂĄnszulfonil-csoport jelentĂŠse C1-6-alkĂĄnszulfonil-csoport, pĂŠldĂĄul metĂĄnszulfonil-, etĂĄnszulfonil- ĂŠs propĂĄnszulfonil-csoport; az arilszulfonil-csoport jelentĂŠse pĂŠldĂĄul benzolszulfonil-, toluolszulfonil- ĂŠs naftalinszulfonil-csoport; az alkĂĄnszulfoniloxi-csoport jelentĂŠse C1-6-alkĂĄnszulfoniloxi-csoport, pĂŠldĂĄul metĂĄn-szulfoniloxi- ĂŠs etĂĄnszulfoniloxi-csoport; az arilszulfoniloxi-csoport jelentĂŠse pĂŠldĂĄul benzolszulfoniloxi- ĂŠs toluolszulfoniloxi-csoport;
az acil-csoport jelentĂŠse pĂŠldĂĄul formil-csoport, egyenes lĂĄncĂş vagy elĂĄgazĂł lĂĄncĂş C2-12-alkanoil-csoport, pĂŠldĂĄul acetil-, propionil- ĂŠs izovaleril-csoport, aril-(C1-6-alkil)-karbonil-csoport, pĂŠldĂĄul benzil-karbonil-csoport, aroil-csoport, pĂŠldĂĄul benzoil- ĂŠs naftoil-csoport, heterociklusos karbonil-csoport, pĂŠldĂĄul nikotinoil-, tenoil-, pirrolidino-karbonil- ĂŠs furoil-csoport, egy karboxi-C1-6-alkil-karbonil-csoport, pĂŠldĂĄul 3-karboxi-propanoil- ĂŠs 4-karboxi-butanoil-, a C1-6-alkiloxikarbonil-C1-6-alkil-karbonil-
-csoport, pĂŠldĂĄul 3-(metoxikarbonil)propanoil- ĂŠs 4-(metoxikarbonil)butanoil-, szukcinil-csoport, glutaril-csoport, maleoil-csoport, ftaloil-csoport ĂŠs egyenes lĂĄncĂş vagy elĂĄgazĂł lĂĄncĂş amino-alkanoil-csoport, amelynek N-terminĂĄlisa adott esetben vĂŠdett lehet ĂŠs amely aminosavszĂĄrmazĂŠk (az aminosavak kĂśzĂŠ tartozik pĂŠldĂĄul: glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, szerin, treonin, cisztein, metionin, aszparaginsav, glutaminsav, aszparagin, glutamin, arginin, lizin, hisztidin, hidroxi-lizin, fenil-alanin, tirozin, triptofĂĄn, prolin ĂŠs hidroxi-prolin);
az alkiloxikarbonil-csoport jelentĂŠse egyenes lĂĄncĂş vagy elĂĄgazĂł lĂĄncĂş C1-12-
-alkiloxikarbonil-csoport, pĂŠldĂĄul metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, 1,1-dimetil-
-propoxikarbonil-, izopropoxikarbonil-, 2-etil-hexiloxikarbonil-, terc-butoxikarbonil- ĂŠs terc-pentiloxikarbonil-csoport; az aralkiloxikarbonil-csoport jelentĂŠse aril-C1-6-
-alkiloxikarbonil-csoport, pĂŠldĂĄul benziloxikarbonil- ĂŠs fenetiloxikarbonil-csoport; az ariloxikarbonil-csoport jelentĂŠse feniloxikarbonil-csoport, az oxigĂŠntartalmĂş heterociklusos-csoport jelentĂŠse pĂŠldĂĄul tetrahidrofuril- ĂŠs tetrahidropiranil-csoport; a heterociklusos oxikarbonil-csoport jelentĂŠse pĂŠldĂĄul 2-furfuriloxikarbonil- ĂŠs 8-kinolil-oxikarbonil-csoport; a helyettesĂtett szilil-csoport jelentĂŠse pĂŠldĂĄul trimetil-szilil-, trietil-szilil- ĂŠs tributil-szilil-csoport.
Valamennyi fenti csoport tovĂĄbb lehet helyettesĂtve egy vagy kĂŠt halogĂŠnatom, hidroxil-csoport, karboxil-csoport ĂŠs rĂśvid alkil-csoport kĂśzĂźl kivĂĄlasztott csoporttal.
Amino-vĂŠdĹcsoportok kĂśzĂŠ tartozik az amino-csoport vĂŠdelmĂŠre alkalmazhatĂł minden szokĂĄsos csoport, pĂŠldĂĄul acil-csoport, alkiloxikarbonil-csoport, aralkiloxi-
-karbonil-csoport, ariloxikarbonil-csoport, aralkil-csoport, alkoxi-alkil-csoport, aralkiloxi-alkil-csoport, alkĂĄnszulfonil-csoport, arilszulfonil-csoport ĂŠs helyettesĂtett szilil-csoport.
Hidroxil-vĂŠdĹcsoportok kĂśzĂŠ tartozik a hidroxil-csoport vĂŠdelmĂŠre alkalmazhatĂł minden szokĂĄsos csoport, pĂŠldĂĄul acil-csoport, alkiloxikarbonil-csoport, aralkiloxikarbonil-csoport, heterociklusos oxikarbonil-csoport, aralkil-csoport, oxigĂŠn-tartalmĂş heterociklusos-csoport, alkoxi-alkil-csoport, aralkiloxi-alkil-csoport, alkĂĄn-szulfonil-csoport, arilszulfonil-csoport ĂŠs helyettesĂtett szilil-csoport.
KilĂŠpĹ csoportok kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul halogĂŠnatom, alkĂĄnszulfoniloxi-csoport ĂŠs arilszulfoniloxi-csoport.
[1] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet sĂłi kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul ĂĄsvĂĄnyi savval alkotott sĂłk, pĂŠldĂĄul sĂłsavval, brĂłmsavval, foszforsavval ĂŠs kĂŠnsavval alkotott sĂł; szerves karboxilsavval alkotott sĂł, pĂŠldĂĄul hangyasavval, triklĂłr-ecetsavval, L borkĹ-savval, maleinsavval, fumĂĄrsavval ĂŠs trifluor-ecetsavval alkotott sĂł; szulfonsavval alkotott sĂł, pĂŠldĂĄul metĂĄnszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p toluolszulfonsavval, mezitilĂŠnszulfonsavval ĂŠs naftalinszulfonsavval alkotott sĂł.
Az [1] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet sĂłja elĹnyĂśsen farmakolĂłgiailag elfogadhatĂł sĂł.
Az R1 ĂŠs R2 adott esetben helyettesĂtett C3-4-alkil-csoportjĂĄnak lehetsĂŠges helyettesĂtĹi kĂśzĂŠ tartoznak: halogĂŠnatom, hidroxil-csoport ĂŠs karboxil-csoport.
A jelen talĂĄlmĂĄny elĹnyĂśs vegyĂźletei kĂśzĂŠ tartoznak a kĂśvetkezĹ vegyĂźletek:
olyan vegyĂźlet, amelyben R1 elĹnyĂśsen C3-4 alkil-csoport, elĹnyĂśsebben propil-, izopropil- vagy butil-csoport, ĂŠs mĂŠg elĹnyĂśsebben butil-csoport;
olyan vegyĂźlet, amelyben R2 elĹnyĂśsen C3-4 alkil-csoport, elĹnyĂśsebben propil-, izopropil vagy butil-csoport, ĂŠs mĂŠg elĹnyĂśsebben butil-csoport,
elĹnyĂśsen olyan vegyĂźlet, amelyben R1 ĂŠs R2 azonos.
A jelen talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂźletek elĹĂĄllĂtĂĄsi eljĂĄrĂĄsĂĄt Ărjuk le.
A jelen talĂĄlmĂĄny vegyĂźletei Ăśnmagukban ismert eljĂĄrĂĄsok kombinĂĄlĂĄsĂĄval, pĂŠldĂĄul az alĂĄbbi elĹĂĄllĂtĂĄsi eljĂĄrĂĄssal ĂĄllĂthatĂłk elĹ.
A [4] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet a [2] kĂŠpletĹą vegyĂźlet ĂŠs a [3] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet reagĂĄltatĂĄsĂĄval sav jelenlĂŠtĂŠben ĂĄllĂthatĂł elĹ.
A reakciĂłban hasznĂĄlt oldĂłszerre nincs kĂźlĂśnĂśsebb megkĂśtĂŠs, amennyiben az nem befolyĂĄsolja kedvezĹtlenĂźl a reakciĂłt. Az oldĂłszerek kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul alkoholok, pĂŠldĂĄul metanol, etanol, 2-propanol ĂŠs 2-metil-2-propanol; amidok, pĂŠldĂĄul N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid ĂŠs 1-metil-2-pirrolidon; halogĂŠnezett szĂŠnhidrogĂŠnek, pĂŠldĂĄul metilĂŠn-klorid, kloroform ĂŠs diklĂłr-etĂĄn; aromĂĄs szĂŠnhidrogĂŠnek, pĂŠldĂĄul benzol, toluol ĂŠs xilĂŠn; ĂŠterek, pĂŠldĂĄul dioxĂĄn, tetrahidrofurĂĄn, anizol, dietilĂŠn-glikol-dimetil-ĂŠter, dietilĂŠn-glikol-dietil-ĂŠter ĂŠs etilĂŠn-glikol-monometil-ĂŠter; szulfoxidok, pĂŠldĂĄul dimetil-szulfoxid; ketonok, pĂŠldĂĄul aceton ĂŠs 2-butanon; ĂŠszterek, pĂŠldĂĄul etil-acetĂĄt; ĂŠs karboxilsavak, pĂŠldĂĄul ecetsav. Ezek az oldĂłszerek kombinĂĄlva is alkalmazhatĂłk. A [3] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet alkalmazhatĂł oldĂłszerkĂŠnt.
A reakciĂłban alkalmazott savak kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul sĂłsav, brĂłmsav, perklĂłrsav, p-toluolszulfonsav ĂŠs metĂĄnszulfonsav. Ezeket a savakat a [2] vegyĂźlet mennyisĂŠgĂŠhez kĂŠpest 1-200-szoros mĂłlarĂĄnyban, elĹnyĂśsen 5-100-szoros mĂłlarĂĄnyban alkalmazhatjuk.
A reakciĂł sorĂĄn a [3] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet mennyisĂŠge a [2] kĂŠpletĹą vegyĂźlethez kĂŠpest 2-1000-szeres mĂłlarĂĄnyĂş ĂŠs elĹnyĂśsen a [3] kĂŠpletĹą vegyĂźletet alkalmazzuk oldĂłszerkĂŠnt. A reakciĂłt -30 - 150 oC, elĹnyĂśsen 10-50 oC-on hajthatjuk vĂŠgre 30 perc 24 Ăłra alatt.
(1-2)
Az [5] kĂŠpletĹą vegyĂźlet a [4] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet ammĂłniĂĄval vagy ammĂłniumsĂłval valĂł reagĂĄltatĂĄsĂĄval ĂĄllĂthatĂł elĹ.
A reakciĂłban hasznĂĄlt oldĂłszerre nincs kĂźlĂśnĂśsebb megkĂśtĂŠs, amennyiben az nem befolyĂĄsolja kedvezĹtlenĂźl a reakciĂłt. Az oldĂłszerek kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul alkoholok, pĂŠldĂĄul metanol, etanol, 2-propanol ĂŠs 2-metil-2-propanol; amidok, pĂŠldĂĄul N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid ĂŠs 1-metil-2-pirrolidon; halogĂŠnezett szĂŠnhidrogĂŠnek, pĂŠldĂĄul metilĂŠn-klorid, kloroform ĂŠs diklĂłr-etĂĄn; aromĂĄs szĂŠnhidrogĂŠnek, pĂŠldĂĄul benzol, toluol ĂŠs xilĂŠn; ĂŠterek, pĂŠldĂĄul dioxĂĄn, tetrahidrofurĂĄn, anizol, dietilĂŠnglikol-dimetil-ĂŠter, dietilĂŠn-glikol-dietil-ĂŠter ĂŠs etilĂŠn-glikol-monometil-ĂŠter; nitrilek, pĂŠldĂĄul acetonitril; szulfoxidok, pĂŠldĂĄul dimetil-szulfoxid; heteroaromĂĄsok, pĂŠldĂĄul piridin; ĂŠs vĂz. Ezeket az oldĂłszereket kombinĂĄciĂłban is alkalmazhatjuk.
AmmĂłniumsĂłk kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul: ammĂłnium-klorid, ammĂłnium-bromid ĂŠs ammĂłnium-acetĂĄt. Az ammĂłnia vagy ammĂłniumsĂł lehet 3-100-szoros mĂłlarĂĄnyban elĹnyĂśsen 3-10-szoros mĂłlarĂĄnyban a [4] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet mennyisĂŠgĂŠhez kĂŠpest.
A reakciĂłt 0-150 oC-on, elĹnyĂśsen 20-120 oC-on hajthatjuk vĂŠgre 1 perc 24 Ăłra alatt.
(1-3)
Az [1] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźletet az [5] kĂŠpletĹą vegyĂźlet reaktĂv szĂĄrmazĂŠkkal valĂł alkoxikarbonilezĂŠsĂŠvel ĂĄllĂthatjuk elĹ bĂĄzis jelenlĂŠtĂŠben vagy tĂĄvollĂŠtĂŠben.
A reakciĂłban hasznĂĄlt oldĂłszerre nincs kĂźlĂśnĂśsebb megkĂśtĂŠs, amennyiben az nem befolyĂĄsolja kedvezĹtlenĂźl a reakciĂłt. Az oldĂłszerek kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul amidok, pĂŠldĂĄul N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid ĂŠs 1-metil-2-pirrolidon; halogĂŠnezett szĂŠnhidrogĂŠnek, pĂŠldĂĄul metilĂŠn-klorid, kloroform ĂŠs diklĂłr-etĂĄn; aromĂĄs szĂŠnhidrogĂŠnek, pĂŠldĂĄul benzol, toluol ĂŠs xilĂŠn; ĂŠterek, pĂŠldĂĄul dioxĂĄn, tetrahidrofurĂĄn, anizol, dietilĂŠn glikol-dimetil-ĂŠter, dietilĂŠn-glikol-dietil-ĂŠter ĂŠs etilĂŠn-glikol-monometil-ĂŠter; nitrilek, pĂŠldĂĄul acetonitril; szulfoxidok, pĂŠldĂĄul dimetil-szulfoxid; ketonok, pĂŠldĂĄul aceton, metil-izobuti-keton ĂŠs 2-butanon; ĂŠszterek, pĂŠldĂĄul etil-acetĂĄt; karboxilsavak, pĂŠldĂĄul ecetsav; heteroaromĂĄsok, pĂŠldĂĄul piridin; ĂŠs vĂz. Ezeket az oldĂłszereket alkalmazhatjuk kombinĂĄciĂłban is.
A reaktĂv szĂĄrmazĂŠkok kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul: klĂłrhangyasav-ĂŠszterek, pĂŠldĂĄul propil-kloroformĂĄt, izopropil-kloroformĂĄt, butil-kloroformĂĄt ĂŠs izobutil-kloroformĂĄt; aktĂv ĂŠszterek, pĂŠldĂĄul-4-nitrofenil-propil-karbonĂĄt, 4-nitrofenil-izopropil-karbonĂĄt, butil-4-nitrofenil-karbonĂĄt, izobutil-4-nitrofenil-karbonĂĄt, propil-1H-imidazole-1-karboxilĂĄt, butil-1H-imidazol-1-karboxilĂĄt, izopropil-1H-imidazol-1-karboxilĂĄt ĂŠs izobutil-1H-imidazol-1-karboxilĂĄt. Ezeket a reaktĂv szĂĄrmazĂŠkokat a reakciĂłrendszerben tĂśrtĂŠnt elĹĂĄllĂtĂĄsukat kĂśvetĹen izolĂĄlĂĄs nĂŠlkĂźl alkalmazhatjuk.
A reakciĂłban adott esetben hasznĂĄlhatĂł bĂĄzisok kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul: fĂŠm-alkoxidok, pĂŠldĂĄul nĂĄtrium-metoxid, nĂĄtrium-etoxid, kĂĄlium-terc-butoxid ĂŠs nĂĄtrium-terc-butoxid; szervetlen bĂĄzisok, pĂŠldĂĄul nĂĄtrium-hidroxid, kĂĄlium-hidroxid, nĂĄtrium-bikarbonĂĄt, nĂĄtrium-karbonĂĄt, kĂĄlium-karbonĂĄt, nĂĄtrium-hidrid ĂŠs kĂĄlium-hidrid; ĂŠs szerves bĂĄzisok, pĂŠldĂĄul trietilamin, N,N-diizopropil-etilamin, 1,8-diaza-biciklo=[5.4.0]=undek-7-ĂŠn (DBU) ĂŠs piridin.
A reaktĂv szĂĄrmazĂŠk ĂŠs az alkalmazott bĂĄzis az [5] kĂŠpletĹą vegyĂźlethez kĂŠpest 2-100-szoros mĂłlarĂĄnyban, elĹnyĂśsen 2-10-szeres mĂłlarĂĄnyban alkalmazhatĂł.
A reakciĂł -20 - 100 oC-on, elĹnyĂśsen 20-80 oC-on 1 perc 24 Ăłra alatt hajthatĂł vĂŠgre.
(2. elĹĂĄllĂtĂĄsi mĂłdszer)
ahol R4 jelentĂŠse acil-, rĂśvid alkil- vagy aralkil-csoport, amely adott esetben helyettesĂtve lehet ĂŠs R1 ĂŠs R2 jelentĂŠse a fent meghatĂĄrozott.
A [6] kĂŠpletĹą vegyĂźlet a [2] kĂŠpletĹą vegyĂźletbĹl ĂĄllĂthatĂł elĹ. EzutĂĄn a [6] kĂŠpletĹą vegyĂźletek alkilezhetĹk vagy acilezhetĹk a [7] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźletek elĹĂĄllĂtĂĄsĂĄra. A [6] kĂŠpletĹą vegyĂźlet redukciĂłjĂĄval a tovĂĄbbiakban az [5] kĂŠpletĹą vegyĂźlet ĂĄllĂthatĂł elĹ. Az [5] kĂŠpletĹą vegyĂźlet a [7] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet redukciĂłjĂĄval is elĹĂĄllĂthatĂł. Ezek a reakciĂłk a Tetrahedron, vol. 51, p. 12047-12068 (1995); Synthetic Communication, vol. 26, p. 4351-4367 (1996); Synthesis, vol. 16, p. 2467-2469 (2003); Heterocycles, vol. 60, p. 1133-1145 (2003); ĂŠs Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, vol. 12, p. 1203-1208 (2002) stb. kĂśzlemĂŠnyekben leĂrtakkal Ăśsszhangban, vagy az ott leĂrt mĂłdszerekre alapozva hajthatĂłk vĂŠgre. Az [5] kĂŠpletĹą vegyĂźlet az [1] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet elĹĂĄllĂtĂĄsĂĄhoz pedig alkoxi-
-karbonilezhetĹ.
A kĂśvetkezĹkben ismertetjĂźk a reakciĂłsorozatot rĂŠszletesebben.
(2-1)
A [6] kĂŠpletĹą vegyĂźletet a [2] kĂŠpletĹą vegyĂźletnek hidroxilaminnal vagy sĂłjĂĄval bĂĄzis jelenlĂŠtĂŠben vagy tĂĄvollĂŠtĂŠben vĂŠgrehajtott reakciĂłjĂĄval ĂĄllĂthatjuk elĹ.
A reakciĂłban hasznĂĄlt oldĂłszerre nincs kĂźlĂśnĂśsebb megkĂśtĂŠs, amennyiben az nem befolyĂĄsolja kedvezĹtlenĂźl a reakciĂłt. Az oldĂłszerek kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul alkoholok, pĂŠldĂĄul metanol, etanol, 2-propanol ĂŠs 2-metil-2-propanol; amidok, pĂŠldĂĄul N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid ĂŠs 1-metil-2-pirrolidon; halogĂŠnezett szĂŠnhidrogĂŠnek, pĂŠldĂĄul metilĂŠn klorid, kloroform ĂŠs diklĂłr-etĂĄn; aromĂĄs szĂŠnhidrogĂŠnek, pĂŠldĂĄul benzol, toluol ĂŠs xilol; ĂŠterek, pĂŠldĂĄul dioxĂĄn, tetrahidrofurĂĄn, anizol, dietilĂŠn-glikol-dimetil ĂŠter, dietilĂŠn-glikol-dietil-ĂŠter ĂŠs etilĂŠn-glikol-monometil-ĂŠter; szulfoxidok, pĂŠldĂĄul dimetil szulfoxid; ketonok, pĂŠldĂĄul aceton ĂŠs 2-butanon; heteroaromĂĄsok, pĂŠldĂĄul piridin; ĂŠs vĂz. Ezek az oldĂłszerek alkalmazhatĂłk kombinĂĄciĂłban is.
A reakciĂłban adott esetben alkalmazhatĂł bĂĄzisok kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul: fĂŠm alkoxidok, pĂŠldĂĄul nĂĄtrium-metoxid, nĂĄtrium-etoxid, kĂĄlium-terc-butoxid ĂŠs nĂĄtrium-terc-butoxid; szervetlen bĂĄzisok, pĂŠldĂĄul nĂĄtrium-hidroxid, kĂĄlium-hidroxid, nĂĄtrium-bikarbonĂĄt, nĂĄtrium-karbonĂĄt, kĂĄlium-karbonĂĄt, nĂĄtrium-hidrid ĂŠs kĂĄlium-hidrid; ĂŠs szerves bĂĄzisok, pĂŠldĂĄul trietilamin ĂŠs piridin.
A bĂĄzis a [2] kĂŠpletĹą vegyĂźlet mennyisĂŠgĂŠre szĂĄmolva 2-100-szoros, elĹnyĂśsen 2-20-szoros mĂłlarĂĄnyban alkalmazhatĂł.
A hidroxilamin sĂł pĂŠldĂĄul lehet sĂłsavas vagy szulfĂĄtsĂł.
A hidroxilamin vagy sĂłja a [2] kĂŠpletĹą vegyĂźlet mennyisĂŠgĂŠre szĂĄmolva 2-100-szoros, elĹnyĂśsen 2-20-szoros mĂłlarĂĄnyban alkalmazhatĂł.
A reakciĂłt 0-150 oC-on, elĹnyĂśsen 50-150 oC-on hajthatjuk vĂŠgre 1 perc 24 Ăłra alatt.
(2-2)
A [7] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźletet [6] kĂŠpletĹą vegyĂźlet reaktĂv szĂĄrmazĂŠkkal vagy alkilezĹ szerrel bĂĄzis jelenlĂŠtĂŠben vagy tĂĄvollĂŠtĂŠben vĂŠgrehajtott reagĂĄltatĂĄsĂĄval ĂĄllĂthatjuk elĹ.
A reakciĂłban hasznĂĄlt oldĂłszerre nincs kĂźlĂśnĂśsebb megkĂśtĂŠs, amennyiben az nem befolyĂĄsolja kedvezĹtlenĂźl a reakciĂłt. Az oldĂłszerek kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul amidok, pĂŠldĂĄul N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid ĂŠs 1-metil-2-pirrolidon; halogĂŠnezett szĂŠnhidrogĂŠnek, pĂŠldĂĄul metilĂŠn-klorid, kloroform ĂŠs diklĂłr-etĂĄn; aromĂĄs szĂŠnhidrogĂŠnek, pĂŠldĂĄul benzol, toluol ĂŠs xilol; ĂŠterek, pĂŠldĂĄul dioxĂĄn, tetrahidrofurĂĄn, anizol, dietilĂŠn-glikol-dimetil-ĂŠter, dietilĂŠn-glikol-dietil-ĂŠter ĂŠs etilĂŠn-glikol-monometil-ĂŠter; nitrilek, pĂŠldĂĄul acetonitril; szulfoxidok, pĂŠldĂĄul dimetil-szulfoxid; ketonok, pĂŠldĂĄul aceton ĂŠs 2-butanon; ĂŠszterek, pĂŠldĂĄul etil-acetĂĄt; karboxilsavak, pĂŠldĂĄul ecetsav; heteroaromĂĄsok, pĂŠldĂĄul piridin; ĂŠs vĂz. Ezek az oldĂłszerek alkalmazhatĂłk kombinĂĄciĂłban is.
A reaktĂv szĂĄrmazĂŠkok kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul a savanhidridek, pĂŠldĂĄul acetil-formiloxid, ecetsav-anhidrid, triklĂłr-ecetsav-anhidrid ĂŠs trifluor-ecetsav-anhidrid; szerves karboxilsavnak, pĂŠldĂĄul ecetsavnak ĂŠs hangyasav monoalkil-ĂŠsztereinek, pĂŠldĂĄul etil-kloroformĂĄtnak ĂŠs izobutil-kloroformĂĄtnak vegyes savanhidridjei; szerves karboxilsavnak, pĂŠldĂĄul ecetsavnak ĂŠs szerves savaknak, pĂŠldĂĄul pivalic savnak vegyes savanhidridjei; savkloridok, pĂŠldĂĄul acetil-klorid, triklĂłr-acetil-klorid ĂŠs trifluor-acetil-klorid; savbromidok, pĂŠldĂĄul acetil-bromid; aktĂv ĂŠszterek, pĂŠldĂĄul p-nitrofenil-ĂŠszter, N-hidroxi-szukcinimid-ĂŠszter ĂŠs N-hidroxi-ftalimid-ĂŠszter. Ezek a reaktĂv szĂĄrmazĂŠkok elĹĂĄllĂtĂĄs utĂĄn izolĂĄlĂĄs nĂŠlkĂźl alkalmazhatĂłk a reakciĂłrendszerben.
A reaktĂv szĂĄrmazĂŠkokat a reakciĂłrendszerben kapcsolĂł ĂĄgenssel ĂĄllĂthatjuk elĹ. KapcsolĂł ĂĄgensek kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul karbodiimidek, pĂŠldĂĄul N,N'-di-ciklohexil-karbodiimid ĂŠs N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)karbodiimid; karbonilok, pĂŠldĂĄul karbonil-diimidazol; savazidok, pĂŠldĂĄul difenil-foszforil-azid; savas cianidok, pĂŠldĂĄul dietil-foszforil-cianid; 2-etoxi-1-etoxikarbonil-1,2-dihidro-kinoline; O-benzo-triazol-1-il-1,1,3, tetrametil-uronium-hexafluor-foszfĂĄt; ĂŠs O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronium hexafluor-foszfĂĄt.
AlkilezĹ szerek kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul haloalkĂĄnok, pĂŠldĂĄul metil-jodid vagy etil-jodid; halogĂŠnezett aralkil-vegyĂźletek, pĂŠldĂĄul benzil-klorid ĂŠs benzil-bromid; ĂŠs szulfĂĄt-ĂŠszterek, pĂŠldĂĄul dimetil-szulfĂĄt.
A reakciĂłban adott esetben alkalmazhatĂł bĂĄzisok kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul fĂŠm-
-alkoxidok, pĂŠldĂĄul nĂĄtrium-metoxid, nĂĄtrium-etoxid, kĂĄlium-terc-butoxid ĂŠs nĂĄtrium-
-terc-butoxid; szervetlen bĂĄzisok, pĂŠldĂĄul nĂĄtrium-hidroxid, kĂĄlium-hidroxid, nĂĄtrium-
-bikarbonĂĄt, nĂĄtrium-karbonĂĄt, kĂĄlium-karbonĂĄt, nĂĄtrium-hidrid ĂŠs kĂĄlium-hidrid; ĂŠs szerves bĂĄzisok, pĂŠldĂĄul trietilamin ĂŠs piridin.
A reaktĂv szĂĄrmazĂŠk, az alkilezĹ szer ĂŠs a bĂĄzis a [6] kĂŠpletĹą vegyĂźlet mennyisĂŠgĂŠre szĂĄmolva 2-100-szoros, elĹnyĂśsen 2-10-szeres mĂłlarĂĄnyban alkalmazhatĂł.
A reakciĂłt -20 - 150 oC-on, elĹnyĂśsen 0-50 oC-on hajthatjuk vĂŠgre 1 perc 24 Ăłra alatt.
(2-3)
Az [5] kĂŠpletĹą vegyĂźlet a [6] kĂŠpletĹą vegyĂźlet redukciĂłjĂĄval ĂĄllĂthatĂł elĹ. EzenkĂvĂźl az [5] kĂŠpletĹą vegyĂźlet a [7] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźletek redukciĂłjĂĄval is elĹĂĄllĂthatĂł.
Az alkalmazott redukciĂłs reakciĂłk kĂśzĂŠ tartozik pĂŠldĂĄul a katalitikus hidrogĂŠnezĂŠs, valamint fĂŠm ĂŠs sav, pĂŠldĂĄul cink ĂŠs ecetsav hasznĂĄlatĂĄval kivitelezett redukciĂł.
A [6] kĂŠpletĹą vagy a [7] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet katalitikus hidrogĂŠnezĂŠsĂŠnĂŠl az oldĂłszerrel szemben nincs kĂźlĂśnĂśsebb megkĂśtĂŠs, feltĂŠve, ha az nem befolyĂĄsolja kedvezĹtlenĂźl a reakciĂłt. Az oldĂłszerek kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul: alkoholok, pĂŠldĂĄul metanol, etanol, 2-propanol ĂŠs 2-metil-2-propanol; amidok, pĂŠldĂĄul N,N-dimetil-
-formamid, N,N-dimetil-acetamid ĂŠs 1-metil-2-pirrolidon; halogĂŠnezett szĂŠnhidro-gĂŠnek, pĂŠldĂĄul metilĂŠn-klorid, kloroform ĂŠs diklĂłr-etĂĄn; aromĂĄs szĂŠnhidrogĂŠnek, pĂŠldĂĄul benzol, toluol ĂŠs xilol; ĂŠterek, pĂŠldĂĄul dioxĂĄn, tetrahidrofurĂĄn, anizol, dietilĂŠn-
-glikol-dimetil-ĂŠter, dietilĂŠn-glikol-dietil-ĂŠter ĂŠs etilĂŠn-glikol-monometil-ĂŠter; nitrilek, pĂŠldĂĄul acetonitril; ketonok, pĂŠldĂĄul aceton ĂŠs 2-butanon; ĂŠszterek, pĂŠldĂĄul etil-
-acetĂĄt; karboxilsavak, pĂŠldĂĄul ecetsav; heteroaromĂĄsok, pĂŠldĂĄul piridin; ĂŠs vĂz. Ezek az oldĂłszerek alkalmazhatĂłk kombinĂĄciĂłban is.
A fĂŠmkatalizĂĄtorok kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul: pallĂĄdium katalizĂĄtorok, pĂŠldĂĄul pallĂĄdium-szĂŠn, pallĂĄdium-oxid, pallĂĄdium-hidroxid ĂŠs pallĂĄdium-korom, nikkel katalizĂĄtorok, pĂŠldĂĄul Raney-nikkel ĂŠs platina-oxid. A katalizĂĄtor alkalmazott mennyisĂŠge 0,001-1-szeres, elĹnyĂśsen 0,01-0,5-szĂśrĂśs tĂśmegarĂĄnyĂş lehet a [6] kĂŠpletĹą vagy a [7] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet mennyisĂŠgĂŠre szĂĄmĂtva.
A hidrogĂŠntĹl eltĂŠrĹ redukĂĄlĂłszerek kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul hangyasav; hangyasavĂŠszterek, pĂŠldĂĄul nĂĄtrium-formĂĄt, ammonium-formĂĄt ĂŠs trietilammonium-
-formĂĄt; ciklohexĂŠn ĂŠs ciklohexadiĂŠn. A szereket 2-100-szoros, elĹnyĂśsen 2-10-szeres mĂłlarĂĄnyban alkalmazhatjuk a [6] kĂŠpletĹą vegyĂźlet vagy a [7] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet mennyisĂŠgĂŠhez kĂŠpest.
A [6] kĂŠpletĹą vegyĂźlet katalitikus hidrogĂŠnezĂŠsĂŠnĂŠl a hidrogĂŠn nyomĂĄsa atmoszfĂŠrikus nyomĂĄstĂłl 30 atm kĂśzĂśtti, elĹnyĂśsen 2-10 atm kĂśzĂśtt lehet.
A [7] kĂŠpletĹą vegyĂźlet katalitikus hidrogĂŠnezĂŠsĂŠnĂŠl a hidrogĂŠn nyomĂĄsa atmoszfĂŠrikus lehet.
A reakciĂłt 0-200 oC-on, elĹnyĂśsen 0-100 oC-on 1 perc â 24 Ăłra alatt hajthatjuk vĂŠgre.
(2-4)
A [1] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet az [5] kĂŠpletĹą vegyĂźletnek reaktĂv szĂĄrmazĂŠkokkal valĂł alkoxikarbonilezĂŠsĂŠvel ĂĄllĂthatĂłk elĹ bĂĄzis jelenlĂŠtĂŠben vagy tĂĄvollĂŠtĂŠben. A reakciĂłt az 1-3 elĹĂĄllĂtĂĄsi eljĂĄrĂĄs alapjĂĄn hajthatjuk vĂŠgre.
[3. elĹĂĄllĂtĂĄsi eljĂĄrĂĄs]
ahol R5 jelentĂŠs rĂśvid alkil- vagy aralkil-csoport, amely adott esetben helyettesĂtve lehet ĂŠs R1, R2 ĂŠs R3 a fentiekben meghatĂĄrozott.
A [9] ĂĄltalĂĄnos ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet a [4] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźletbĹl ĂĄllĂthatĂł elĹ. A [9] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet redukciĂłjĂĄval az [5] kĂŠpletĹą vegyĂźlet ĂĄllĂthatĂł elĹ. Az [5] kĂŠpletĹą vegyĂźlet viszont alkoxikarbonilezhetĹ a [1] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet elĹĂĄllĂtĂĄsĂĄra.
Az alĂĄbbiakban e reakciĂłk sorozatĂĄt Ărjuk le rĂŠszletesen.
(3-1)
A [9] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet a [4] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźletnek a [8] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlettel vagy sĂłjĂĄval valĂł reagĂĄltatĂĄsĂĄval ĂĄllĂthatĂł elĹ.
A [8] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźletbe tartozik pĂŠldĂĄul O-metil-hidroxilamin ĂŠs O-benzil-hidroxilamin.
A [8] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet sĂłi kĂśzĂŠ tartozik pĂŠldĂĄul a sĂłsavas ĂŠs a szulfĂĄtsĂł.
A reakciĂłt az (1-2) elĹĂĄllĂtĂĄsi eljĂĄrĂĄs alapjĂĄn kivitelezhetjĂźk.
(3-2)
Az [5] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet a [9] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet redukciĂłjĂĄval ĂĄllĂthatĂł elĹ. A reakciĂłt a (2-3) elĹĂĄllĂtĂĄsi eljĂĄrĂĄs alapjĂĄn hajthatjuk vĂŠgre.
(3-3)
Az [1] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet az [5] vegyĂźletnek reaktĂv szĂĄrmazĂŠkkal valĂł alkoxikarbonilezĂŠsĂŠvel ĂĄllĂthatjuk elĹ bĂĄzis jelenlĂŠtĂŠben vagy tĂĄvollĂŠtĂŠben. A reakciĂłt az 1-3 elĹĂĄllĂtĂĄsi eljĂĄrĂĄs alapjĂĄn hajthatjuk vĂŠgre.
A fenti elĹĂĄllĂtĂĄsi eljĂĄrĂĄsokban a vegyĂźletek szolvĂĄtok, hidrĂĄtok ĂŠs kĂźlĂśnbĂśzĹ kristĂĄlyok formĂĄjĂĄban alkalmazhatĂłk.
A jelen talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂźletek kiindulĂł anyaga, a [2] kĂŠpletĹą vegyĂźlet elĹĂĄllĂtĂĄsi eljĂĄrĂĄsĂĄt az alĂĄbbiakban ismertetjĂźk. A [2] kĂŠpletĹą vegyĂźlet ĂśnmagĂĄban ismert eljĂĄrĂĄsok kombinĂĄlĂĄsĂĄval az alĂĄbbi mĂłdszerekkel ĂĄllĂthatĂł elĹ.
(A elĹĂĄllĂtĂĄsi eljĂĄrĂĄs)
ahol R6 jelentĂŠse amino-vĂŠdĹcsoport ĂŠs L1 ĂŠs L2 kilĂŠpĹ csoportokat jelent.
A [10] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźletek kĂśzĂŠ tartozik pĂŠldĂĄul a benzil-4-(3-bromopropil)piperidin-1-karboxilĂĄt (J. Med. Chem., vol. 46, p. 2606-2620 (2003)), terc-butil-4-(3-brĂłm-propil)-1-piperidin-karboxilĂĄt (Tetrahedron, vol. 55, p. 11619-11639 (1999)) ĂŠs 3-[N-[(terc-butoxi)-karbonil]piperidin-4-il]propil-jodid (J. Med. Chem., vol. 37, p. 2537-2551 (1994)). Ugyanezt mĂŠg terc-butil-4-(3-hidroxipropil)-1-piperidin-karboxilĂĄt kiindulĂł anyagbĂłl kĂśzismert mĂłdszerek kombinĂĄlĂĄsĂĄval ĂĄllĂthatjuk elĹ.
(A-1)
A [12] kĂŠpletĹą vegyĂźlet a [10] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet [11] kĂŠpletĹą vegyĂźlettel valĂł reagĂĄltatĂĄsa ĂştjĂĄn, bĂĄzis jelenlĂŠtĂŠben vagy tĂĄvollĂŠtĂŠben, majd a vĂŠdelem eltĂĄvolĂtĂĄsĂĄval ĂĄllĂthatĂł elĹ.
A reakciĂłban hasznĂĄlt oldĂłszerre nincs kĂźlĂśnĂśsebb megkĂśtĂŠs, amennyiben az nem befolyĂĄsolja kedvezĹtlenĂźl a reakciĂłt. Az oldĂłszerek pĂŠldĂĄul alkoholok, pĂŠldĂĄul metanol, etanol, 2-propanol ĂŠs 2-metil-2-propanol; amidok, pĂŠldĂĄul N,N-dimetil-formÂŹamid, N,N-dimetil-acetamid ĂŠs 1-metil-2-pirrolidon; halogĂŠnezett szĂŠnhidrogĂŠnek, pĂŠldĂĄul metilĂŠn-klorid, kloroform ĂŠs diklĂłr-etĂĄn; aromĂĄs szĂŠnhidrogĂŠnek, pĂŠldĂĄul benzol, toluol ĂŠs xilol; ĂŠterek, pĂŠldĂĄul dioxĂĄn, tetrahidrofurĂĄn, anizol, dietilĂŠn-glikol-diÂŹmetil-ĂŠter, dietilĂŠn-glikol-dietil-ĂŠter ĂŠs etilĂŠn-glikol-monometil-ĂŠter; nitrilek, pĂŠldĂĄul acetonitril; szulfoxidok, pĂŠldĂĄul dimetil-szulfoxid; ketonok, pĂŠldĂĄul aceton ĂŠs 2-butaÂŹnon; ĂŠszterek, pĂŠldĂĄul etil-acetĂĄt; heteroaromĂĄsok, pĂŠldĂĄul piridin; ĂŠs vĂz. Ezek az oldĂłszerek alkalmazhatĂłk kombinĂĄciĂłban is.
A reakciĂłban adott esetben hasznĂĄlhatĂł bĂĄzisok kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul: fĂŠm-alkoxidok, pĂŠldĂĄul nĂĄtrium-metoxid, nĂĄtrium-etoxid, kĂĄlium-terc-butoxid ĂŠs nĂĄtrium-
-terc-butoxid; szervetlen bĂĄzisok, pĂŠldĂĄul nĂĄtrium-hidroxid, kĂĄlium-hidroxid, nĂĄtrium-
-bikarbonĂĄt, nĂĄtrium-karbonĂĄt, kĂĄlium-karbonĂĄt, nĂĄtrium-hidrid ĂŠs kĂĄlium-hidrid; ĂŠs szerves bĂĄzisok, pĂŠldĂĄul trietil-amin, N,N-diizopropil-etilamin ĂŠs piridin.
Az alkalmazott bĂĄzis az [10] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet mennyisĂŠgĂŠhez kĂŠpest 1-10-szeres mĂłlarĂĄnyban, elĹnyĂśsen 1-3-szoros mĂłlarĂĄnyban alkalmazhatĂł.
Az alkalmazott [11] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet a [10] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlethez kĂŠpest 1-20-szoros mĂłlarĂĄnyban, elĹnyĂśsen 1-5-szĂśrĂśs mĂłlarĂĄnyban alkalmazhatĂł.
A reakciĂł 0-200 oC-on, elĹnyĂśsen 0-150 oC-on 1 perc 24 Ăłra alatt hajthatĂł vĂŠgre.
Az R6-tal jelĂślt amino-vĂŠdĹcsoport eltĂĄvolĂtĂĄsa a "Protective groups in organic synthesis" (3. kiadĂĄs, 494-653 o. (1999)) ĂŠs mĂĄs kĂśzlemĂŠnyekben leĂrtakkal Ăśsszhangban vagy az ott leĂrt mĂłdszerekkel hajthatĂł vĂŠgre.
(A-2)
A [2] kĂŠpletĹą vegyĂźlet a [12] kĂŠpletĹą vegyĂźletnek a [13] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlettel valĂł reagĂĄltatĂĄsĂĄval ĂĄllĂthatĂł elĹ. A reakciĂłt az A-1 elĹĂĄllĂtĂĄsi eljĂĄrĂĄssal Ăśsszhangban foganatosĂthatjuk.
(B elĹĂĄllĂtĂĄsi eljĂĄrĂĄs)
ahol R7 jelentĂŠse hidrogĂŠnatom vagy hidroxil-vĂŠdĹcsoport ĂŠs L1 ĂŠs L2 jelentĂŠse a fent meghatĂĄrozott.
A [14] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletbe esĹ 3-(4-piperidinil)-1-propanol ismert vegyĂźlet. EzenkĂvĂźl a [14] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet terc-butil-4-(3-hidroxipropil)-1-piperidin-karboxilĂĄt vagy ahhoz hasonlĂł alapanyagbĂłl kĂśzismert mĂłdszerek kombinĂĄlĂĄsĂĄval elĹĂĄllĂthatĂł.
(B-1)
A [15] kĂŠpletĹą vegyĂźlet a [13] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźletnek a [14] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlettel valĂł reagĂĄltatĂĄsĂĄval, majd, ha szĂźksĂŠges, a vĂŠdelem eltĂĄvolĂtĂĄsĂĄval ĂĄllĂthatĂł elĹ. A reakciĂłt az A-1 elĹĂĄllĂtĂĄsi eljĂĄrĂĄs mĂłdszerĂŠre alapozva hajthatjuk vĂŠgre.
Az R7 jelĹą hidroxil-vĂŠdĹcsoport eltĂĄvolĂtĂĄsa a "Protective groups in organic synthesis" (3. kiadĂĄs, 17-245 o. (1999)) vagy mĂĄs hasonlĂł kĂśzlemĂŠnyben leĂrtakkal Ăśsszhangban vagy az ott leĂrt mĂłdszerekkel hajthatĂł vĂŠgre.
(B-2)
A [16] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet a [15] kĂŠpletĹą vegyĂźlet hidroxil-csoportjĂĄnak kilĂŠpĹ-csoporttĂĄ valĂł konvertĂĄlĂĄsĂĄval ĂĄllĂthatĂł elĹ.
Amennyiben a kilĂŠpĹ-csoport alkĂĄnszulfoniloxi-csoport vagy arilszulfoniloxi- csoport, akkor a [15] kĂŠpletĹą vegyĂźletet bĂĄzis jelenlĂŠtĂŠben vagy tĂĄvollĂŠtĂŠben reagĂĄltathatjuk alkĂĄnszulfonil-kloriddal, pĂŠldĂĄul metĂĄnszulfonil-kloriddal vagy aril-szulfonil-kloriddal pĂŠldĂĄul p-toulolszulfonil-kloriddal.
A reakciĂłban adott esetben alkalmazhatĂł bĂĄzisok kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul: fĂŠm-alkoxidok, pĂŠldĂĄul nĂĄtrium-metoxid, nĂĄtrium-etoxid, kĂĄlium-terc-butoxid ĂŠs nĂĄtrium-terc-butoxid; szervetlen bĂĄzisok, pĂŠldĂĄul nĂĄtrium-hidroxid, kĂĄlium-hidroxid, nĂĄtrium-bikarbonĂĄt, nĂĄtrium-karbonĂĄt, kĂĄlium-karbonĂĄt, nĂĄtrium-hidrid ĂŠs kĂĄlium-hidÂŹrid; ĂŠs szerves bĂĄzisok, pĂŠldĂĄul trietilamin N,N-diizopropil-etilamin ĂŠs piridin.
Az alkĂĄnszulfonil-klorid vagy az arilszulfonil-klorid valamint az alkalmazott bĂĄzis 1-10-szeres, elĹnyĂśsen 1-3-szoros mĂłlarĂĄnyban alkalmazhatĂł a [15] kĂŠpletĹą vegyĂźlet mennyisĂŠgĂŠhez kĂŠpest.
Amennyiben a kilĂŠpĹ-csoport halogĂŠnatom, akkor a [15] kĂŠpletĹą vegyĂźlet pĂŠldĂĄul tionil-kloriddal, tionil-bromiddal, bĂłr-tribromiddal ĂŠs szĂŠn-tetrabromid-trifenil-
-foszfinnal reagĂĄltathatĂł.
E reagensek a [15] kĂŠpletĹą vegyĂźlet mennyisĂŠgĂŠhez kĂŠpest 1-10-szeres, elĹnyĂśsen 1-3-szoros mĂłlarĂĄnyban alkalmazhatĂłk.
A reakciĂłban hasznĂĄlt oldĂłszerre nincs kĂźlĂśnĂśsebb megkĂśtĂŠs, amennyiben az nem befolyĂĄsolja kedvezĹtlenĂźl a reakciĂłt. Az oldĂłszerek kĂśzĂŠ tartoznak pĂŠldĂĄul amidok, pĂŠldĂĄul N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid ĂŠs 1-metil-2-pirrolidon; halogĂŠnezett szĂŠnhidrogĂŠnek, pĂŠldĂĄul metilĂŠn-klorid, kloroform ĂŠs diklĂłr-etĂĄn; aromĂĄs szĂŠnhidrogĂŠnek, pĂŠldĂĄul benzol, toluol ĂŠs xilol; ĂŠterek, pĂŠldĂĄul dioxĂĄn, tetrahidrofurĂĄn, anizol, dietilĂŠn-glikol-dimetil-ĂŠter, dietilĂŠn-glikol-dietil-ĂŠter ĂŠs etilĂŠn-gliÂŹkol-monometil-ĂŠter; nitrilek, pĂŠldĂĄul acetonitril; szulfoxidok, pĂŠldĂĄul dimetil-szulfoxid; heteroaromĂĄsok, pĂŠldĂĄul piridin. Ezek az oldĂłszerek alkalmazhatĂłk kombinĂĄciĂłban is.
(B-3)
A [2] kĂŠpletĹą vegyĂźlet a [16] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźletnek a [11] kĂŠpletĹą vegyĂźlettel valĂł reagĂĄltatĂĄsĂĄval ĂĄllĂthatĂł elĹ. A reakciĂłt az A-1 elĹĂĄllĂtĂĄsi eljĂĄrĂĄsra alapozva hajthatjuk vĂŠgre.
(C elĹĂĄllĂtĂĄsi eljĂĄrĂĄs)
ahol L3 jelentĂŠse kilĂŠpĹ csoport ĂŠs L2 a fent meghatĂĄrozott.
A [17] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźletek kĂśzĂŠ tartozik pĂŠldĂĄul a 3-klĂłr-1-propanol ĂŠs 3-brĂłm-1-propanol.
(C-1)
A [18] kĂŠpletĹą vegyĂźlet a [11] kĂŠpletĹą vegyĂźletnek a [17] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlettel valĂł reagĂĄltatĂĄsĂĄval ĂĄllĂthatĂł elĹ. A reakciĂłt az A-1 elĹĂĄllĂtĂĄsi eljĂĄrĂĄsra alapozva hajthatjuk vĂŠgre.
(C-2)
A [13] ĂĄltalĂĄnos kĂŠpletĹą vegyĂźlet a [18] kĂŠpletĹą vegyĂźlet hidroxil-csoportjĂĄnak kilĂŠpĹ-csoporttĂĄ valĂł ĂĄtalakĂtĂĄsĂĄval ĂĄllĂthatĂł elĹ. A reakciĂłt a B-2 elĹĂĄllĂtĂĄsi eljĂĄrĂĄsra alapozva foganatosĂthatjuk.
Amennyiben a jelen talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂźletet gyĂłgyszerkĂŠnt alkalmazzuk, a formĂĄzĂĄshoz ĂĄltalĂĄban hasznĂĄlt formĂĄzĂĄsi segĂŠdanyagokat, pĂŠldĂĄul vivĹanyagot, hordozĂłt ĂŠs hĂgĂtĂłt keverhetĂźnk hozzĂĄ ennek megfelelĹen. A gyĂłgyszer szĂĄjon ĂĄt vagy parenterĂĄlisan szokĂĄsos mĂłdon adagolhatĂł tabletta, kapszula, por, szirup, granulĂĄtum, pirula, szuszpenziĂł, emulziĂł, folyadĂŠk, porkĂŠszĂtmĂŠny, kĂşp, szemcsepp, orrcsepp, fĂźlcsepp, kĂśtszer, kenĹcs vagy injekciĂł formĂĄjĂĄban. A kezelĂŠsi mĂłdszer, az adagolĂĄs ĂŠs a kezelĂŠs gyakorisĂĄga a beteg korĂĄtĂłl, testsĂşlyĂĄtĂłl ĂŠs tĂźnetektĹl fĂźgg. FelnĹttnek ĂĄltalĂĄban naponta 0,01-1000 mg/kg adhatĂł, 1 vagy tĂśbb rĂŠszre bontva, szĂĄjon ĂĄt, vagy parenterĂĄlisan (pĂŠldĂĄul injekciĂłval, drip infĂşziĂłval ĂŠs vĂŠgbĂŠlen keresztĂźli adagolĂĄssal).
A jelen talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂźlet hasznossĂĄgĂĄnak megvilĂĄgĂtĂĄsĂĄra az alĂĄbbi kĂsĂŠrleteket vĂŠgeztĂźk.
ĂsszehasonlĂtĂł vegyĂźletkĂŠnt a WO-A-03-074476 szabadalmi irat 91. pĂŠldĂĄjĂĄban leĂrt vegyĂźletet ĂŠs a WO-A-2006-003881 szabadalmi irat 32. ĂŠs 33. pĂŠldĂĄiban leĂrt vegyĂźleteket hasznĂĄltuk.
1. ĂsszehasonlĂtĂł vegyĂźlet (WO-A-03-074476 szabadalmi irat 91. pĂŠldĂĄja)
KĂsĂŠrleti vegyĂźletkĂŠnt az 1., 2., 3. ĂŠs 4. pĂŠldĂĄk vegyĂźleteit hasznĂĄltuk.
Candida albicans TIMM 1623 tĂśrzset tenyĂŠsztettĂźnk 35 oC-on egy ĂŠjszakĂĄn ĂĄt Sabouraud dextrĂłz agar (SDA) tĂĄptalajlemezen ĂŠs a kapott tenyĂŠszetet steril fiziolĂłgiĂĄs sĂłoldatban szuszpendĂĄltuk, majd ezt hĂgĂtottuk az oltĂłanyag-oldat elĹĂĄllĂtĂĄsĂĄhoz.
HĂm egereket (4 hetes, 5 egĂŠr/csoport) intraperitoneĂĄlisan 200 mg/kg adag ciklofoszfamiddal kezeltĂźnk a fertĹzĂŠs elĹtt 4 nappal ĂŠs a fertĹzĂŠst kĂśvetĹ napon 100 mg/kg mennyisĂŠggel ĂĄtmenetileg kĂĄrosodott ĂĄllapot elĂŠrĂŠse ĂŠrdekĂŠben. Az elkĂŠszĂtett Candida albicans TIMM 1623 oltĂłanyag-oldat 0,2 ml-jĂŠt (kĂśrĂźlbelĂźl 3x104 TKE/egĂŠr (telepkĂŠpzĹ egysĂŠg)) adagoltuk a fertĹzĂŠs kivĂĄltĂĄsĂĄra minden egyes egĂŠr farokvĂŠnĂĄjĂĄba. A vizsgĂĄlati vegyĂźleteket 0,1 mol/l sĂłsavban oldottuk ĂŠs az oldatot steril vĂzzel hĂgĂtottuk ĂŠs szĂĄjon ĂĄt 3 mg/kg egĂŠrtest-tĂśmeg mennyisĂŠgben adagoltuk. Ezt a kezelĂŠst a fertĹzĂŠs utĂĄn 2 ĂłrĂĄval kezdtĂźk, ĂŠs 7 napon ĂĄt napi egy alkalommal vĂŠgeztĂźk. Egy kĂsĂŠrleti vegyĂźletet nem kapott csoportnak steril fiziolĂłgiĂĄs sĂłoldatot adtunk. Az egerek tĂşlĂŠlĂŠsĂŠt vizsgĂĄltuk ĂŠs regisztrĂĄltuk a fertĹzĂŠst kĂśvetĹ 14 napon ĂĄt.
A kĂsĂŠrlet eredmĂŠnyekĂŠnt a kĂsĂŠrleti vegyĂźletet nem kapott egerek mindegyike elpusztult, az 1., 2., 3. vagy 4. pĂŠldĂĄk vegyĂźleteit kapott csoportok egereinek 80%-a vagy annĂĄl tĂśbb ĂŠletben maradt.
Az 1., 2., 3. ĂŠs 4. pĂŠldĂĄk vegyĂźletei kivĂĄlĂł terĂĄpiĂĄs hatĂĄst mutattak.
KĂsĂŠrleti vegyĂźletkĂŠnt a 3. pĂŠlda vegyĂźletĂŠt hasznĂĄltuk.
HĂm egereket (4 hetes, 5 egĂŠr/csoport) intraperitoneĂĄlisan 200 mg/kg adag ciklofoszfamiddal kezeltĂźnk a fertĹzĂŠs elĹtt 4 nappal ĂŠs a fertĹzĂŠst kĂśvetĹ napon 100 mg/kg mennyisĂŠggel ĂĄtmenetileg kĂĄrosodott ĂĄllapot elĹidĂŠzĂŠse ĂŠrdekĂŠben. Az SDA tĂĄptalajon 35 oC-on tenyĂŠsztett Candida albicans TIMM 1623 tĂśrzset szuszpendĂĄltunk steril fiziolĂłgiĂĄs sĂłoldatban 1,5x105 sejt/ml szuszpenziĂł elĹĂĄllĂtĂĄsĂĄra. Az oldat 0,2 ml-jĂŠt (kĂśrĂźlbelĂźl 3x104 TKE/egĂŠr) adagoltuk minden egyes egĂŠr farokvĂŠnĂĄjĂĄba a fertĹzĂŠs kivĂĄltĂĄsĂĄra. A vizsgĂĄlati vegyĂźletet 0,1 mol/l sĂłsavban oldottuk ĂŠs az oldatot steril vĂzzel hĂgĂtottuk 0,01 mg/ml oldat elĹĂĄllĂtĂĄsĂĄra. Az oldatot szubkutĂĄn 10 ml/kg egĂŠrtest-tĂśmeg (0,1 mg/kg testtĂśmeg) mennyisĂŠgben adagoltuk. Ezt a kezelĂŠst egyszer a fertĹzĂŠs utĂĄn 2 ĂłrĂĄval ĂŠs 3 egymĂĄst kĂśvetĹ napon ĂĄt napi egy alkalommal, Ăśsszesen 4 alkalommal vĂŠgeztĂźk. Egy kĂsĂŠrleti vegyĂźletet nem kapott csoportnak steril fiziolĂłgiĂĄs sĂłoldatot adtunk. Az egerek tĂşlĂŠlĂŠsĂŠt vizsgĂĄltuk ĂŠs regisztrĂĄltuk a fertĹzĂŠst kĂśvetĹ 21 napon ĂĄt.
A kĂsĂŠrlet eredmĂŠnyekĂŠnt a kĂsĂŠrleti vegyĂźletet nem kapott egerek mindegyike elpusztult, a 3. pĂŠlda vegyĂźletĂŠt kapott csoport egereinek 80%-a ĂŠletben maradt.
A 3. pĂŠlda vegyĂźlete kivĂĄlĂł terĂĄpiĂĄs hatĂĄst mutatott.
KĂsĂŠrleti vegyĂźletkĂŠnt a 3. pĂŠlda vegyĂźletĂŠt ĂŠs az 1. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźletet hasznĂĄltuk.
Aspergillus fumigatus IFM46895 spĂłrĂĄit tenyĂŠsztettĂźk burgonya dextrĂłz agar tĂĄptalajon 30 oC-on egy hĂŠtig. A kinyert spĂłrĂĄkat 0,05% Tween 80-at tartalmazĂł steril fiziolĂłgiĂĄs sĂłoldatban szuszpendĂĄltuk, amelyet ezutĂĄn az oltĂłanyag-oldat elĹĂĄllĂtĂĄsa ĂŠrdekĂŠben higĂtottunk.
HĂm egereket (4 hetes, 5 egĂŠr/csoport) intraperitoneĂĄlisan 200 mg/kg adag ciklofoszfamiddal kezeltĂźnk a fertĹzĂŠs elĹtt 4 nappal ĂŠs a fertĹzĂŠst kĂśvetĹ napon 100 mg/kg mennyisĂŠggel ĂĄtmenetileg kĂĄrosodott ĂĄllapot elĂŠrĂŠse ĂŠrdekĂŠben. Az oltĂłanyag-oldat 0,2 ml-jĂŠt (kĂśrĂźlbelĂźl 1x105 TKE/egĂŠr) adagoltuk minden egyes egĂŠr farokvĂŠnĂĄjĂĄba a fertĹzĂŠs kivĂĄltĂĄsĂĄra. A vizsgĂĄlati vegyĂźleteket kis mennyisĂŠgĹą 0,1 mol/l sĂłsavban oldottuk ĂŠs az oldatot steril desztillĂĄlt vĂzzel hĂgĂtottuk 1 mg/ml oldat elĹĂĄllĂtĂĄsĂĄra. Az oldatot szĂĄjon ĂĄt 10 ml/kg egĂŠrtest-tĂśmeg (10 mg/kg testtĂśmeg) mennyisĂŠgben adagoltuk. Ezt a kezelĂŠst egyszer a fertĹzĂŠs utĂĄn 2 ĂłrĂĄval kezdtĂźk, ĂŠs 6 napon ĂĄt napi egy alkalommal, Ăśsszesen 7 alkalommal vĂŠgeztĂźk el. Egy kĂsĂŠrleti vegyĂźletet nem kapott csoportnak azonos mennyisĂŠgĹą steril fiziolĂłgiĂĄs sĂłoldatot adtunk. Az egerek tĂşlĂŠlĂŠsĂŠt vizsgĂĄltuk ĂŠs regisztrĂĄltuk a fertĹzĂŠst kĂśvetĹ 21 napon ĂĄt.
A kĂsĂŠrlet eredmĂŠnyekĂŠnt a kĂsĂŠrleti vegyĂźletet nem kapott csoport egereinek mindegyike elpusztult, az 1. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźletet kapott csoport egereinek 20%-a ĂŠletben maradt, mĂg a 3. pĂŠlda vegyĂźletĂŠt kapott csoport egereinek 80 %-a maradt ĂŠletben.
A 3. pĂŠlda vegyĂźlete kivĂĄlĂł terĂĄpiĂĄs hatĂĄst mutatott.
KĂsĂŠrleti vegyĂźletkĂŠnt a 3. pĂŠlda vegyĂźletĂŠt hasznĂĄltuk.
Aspergillus fumigatus IFM46895 spĂłrĂĄit tenyĂŠsztettĂźk burgonya dextrĂłz agar tĂĄptalajon 30 oC-on egy hĂŠtig. A kinyert spĂłrĂĄkat 0,05% Tween 80-at tartalmazĂł steril fiziolĂłgiĂĄs sĂłoldatban szuszpendĂĄltuk, amelyet ezutĂĄn az oltĂłanyag-oldat elĹĂĄllĂtĂĄsa ĂŠrdekĂŠben higĂtottunk.
HĂm egereket (4 hetes, 5 egĂŠr/csoport) intraperitoneĂĄlisan 200 mg/kg adag ciklofoszfamiddal kezeltĂźnk a fertĹzĂŠs elĹtt 4 nappal ĂŠs a fertĹzĂŠst kĂśvetĹ napon 100 mg/kg mennyisĂŠggel ĂĄtmenetileg kĂĄrosodott ĂĄllapot elĂŠrĂŠse ĂŠrdekĂŠben. Az oltĂłanyag-oldat 0,2 ml-jĂŠt (kĂśrĂźlbelĂźl 1x105 TKE/egĂŠr) adagoltuk minden egyes egĂŠr farokvĂŠnĂĄjĂĄba a fertĹzĂŠs kivĂĄltĂĄsĂĄra. A vizsgĂĄlati vegyĂźleteket kis mennyisĂŠgĹą 0,1 mol/l sĂłsavban oldottuk ĂŠs az oldatot steril fiziolĂłgiĂĄs sĂłoldattal hĂgĂtottuk 0,03 mg/ml oldat elĹĂĄllĂtĂĄsĂĄra. Az oldatot szubkutĂĄn 10 ml/kg egĂŠrtest-tĂśmeg (0,3 mg/kg testtĂśmeg) mennyisĂŠgben adagoltuk. Ezt a kezelĂŠst egyszer a fertĹzĂŠs utĂĄn 2 ĂłrĂĄval ĂŠs 6 napon ĂĄt napi egy alkalommal, Ăśsszesen 7 alkalommal vĂŠgeztĂźk. Egy kĂsĂŠrleti vegyĂźletet nem kapott csoportnak azonos mennyisĂŠgĹą steril fiziolĂłgiĂĄs sĂłoldatot adtunk. Az egerek tĂşlĂŠlĂŠsĂŠt vizsgĂĄltuk ĂŠs regisztrĂĄltuk a fertĹzĂŠst kĂśvetĹ 21 napon ĂĄt.
A kĂsĂŠrlet eredmĂŠnyekĂŠnt a kĂsĂŠrleti vegyĂźletet nem kapott csoport egereinek mindegyike elpusztult, a 3. pĂŠlda vegyĂźletĂŠt kapott csoport egereinek 60 %-a maradt ĂŠletben.
A 3. pĂŠlda vegyĂźlete kivĂĄlĂł terĂĄpiĂĄs hatĂĄst mutatott.
VizsgĂĄlati vegyĂźletkĂŠnt a 3. pĂŠlda vegyĂźletĂŠt ĂŠs a 2. ĂŠs 3. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźleteket hasznĂĄltuk.
IsmĂŠtelt intravĂŠnĂĄs adagolĂĄs toxicitĂĄsĂĄnak vizsgĂĄlatĂĄhoz ICR tĂśrzsbĹl hasznĂĄltunk hĂm egereket (6 hetes, 5 egĂŠr/csoport). A kezelĹoldatot a megfelelĹ vizsgĂĄlati vegyĂźlethez 3âszoros mĂłlarĂĄnyĂş sĂłsav, majd steril fiziolĂłgiĂĄs sĂłoldat hozzĂĄadĂĄsĂĄval kĂŠszĂtettĂźk el. A 3. pĂŠlda vegyĂźletĂŠt ĂŠs a 2. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźletet 25 mg/kg adagban, az 1. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźletet 6,25 mg/kg adagban 3 napig naponta egyszer adtuk farokvĂŠnĂĄba. A kontroll csoport steril fiziolĂłgiĂĄs sĂłoldatot kapott.
A beadĂĄs utĂĄni elsĹ napon az egereket ĂŠterrel elkĂĄbĂtottuk. Heparin antikoagulĂĄnst ((Novo-Heparin 1000 egysĂŠg injekciĂłhoz, Aventis Pharma Ltd.) tartalmazĂł injekciĂłs fecskendĹvel vĂŠrmintĂĄkat vettĂźnk hasi vĂŠnĂĄbĂłl, ĂŠs a mintĂĄkat a plazma kinyerĂŠse ĂŠrdekĂŠben centrifugĂĄltuk (3300 ford./perc, 4 oC, 10 perc; Kubota Model 5900). A mintĂĄk biokĂŠmiai vĂŠrtesztjĂŠt a JSCC konszenzuĂĄlis mĂŠrĂŠsi mĂłdszernek megfelelĹen aszpartĂĄt aminotranszferĂĄzra (AST) ĂŠs alanin aminotranszferĂĄzra vĂŠgeztĂźk el. A vizsgĂĄlati vegyĂźletekre ĂŠs az ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźletekre az ĂŠrtĂŠkeket a (steril fiziolĂłgiĂĄs oldatot kapott) kontroll ĂŠrtĂŠkĂŠt 100-nak vĂŠve szĂĄmĂtottuk ki.
A 3. pĂŠlda vegyĂźlete esetĂŠben az AST vagy ALT ĂŠrtĂŠkĂŠben nem volt eltĂŠrĂŠs a normĂĄlistĂłl. MĂĄsrĂŠszt viszont a 2. ĂŠs 3. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźletek esetĂŠben az AST ĂŠs ALT mĂĄjkĂĄrosodĂĄs elĹfordulĂĄsĂĄt jelzĹ nĂśvekedĂŠsĂŠt figyeltĂźk meg.
A jelen talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂźlet a 2. ĂŠs 3. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźletekhez kĂŠpest biztonsĂĄgosabb volt.
0,1 mol/l sĂłsavval a 3. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźletbĹl 100 mg/ml szuszpenziĂłt kĂŠszĂtettĂźnk. A vizsgĂĄlati vegyĂźlet oldatĂĄt (6 hetes, 2 egĂŠr/csoport) hĂm egereknek adtuk orĂĄlisan 10 ml/kg (1000 mg/kg testtĂśmeg) adagban ĂŠs az egereket a beadĂĄs utĂĄni 2. napig figyeltĂźk meg.
Az eredmĂŠny szerint 2 nappal az adagolĂĄs utĂĄn minden egĂŠr ĂŠletben maradt.
A 3. pĂŠlda vegyĂźletĂŠt kismennyisĂŠgĹą 0,1 mol/l sĂłsavban oldottuk ĂŠs az oldatot steril fiziolĂłgiĂĄs sĂłoldattal 5 mg/ml oldattĂĄ hĂgĂtottuk. A vizsgĂĄlati vegyĂźlet oldatĂĄt intravĂŠnĂĄsan adagoltuk (4 hetes, 2 egĂŠr/csoport) hĂm egereknek 10 mg/ml (50 mg/kg testtĂśmeg) adagban ĂŠs az egereket a kezelĂŠs utĂĄni 2. napig figyeltĂźk meg.
Az eredmĂŠny szerint 2 nappal az adagolĂĄs utĂĄn minden egĂŠr ĂŠletben maradt.
A 7. ĂŠs 8. kĂsĂŠrleti pĂŠldĂĄk demonstrĂĄltĂĄk, hogy a jelen talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂźlet biztonsĂĄgosabb.
9. kĂsĂŠrleti pĂŠlda: Emberi mĂĄj gyĂłgyszerlebontĂł enzimjĂŠre valĂł gĂĄtlĂł hatĂĄs
(1) CYP2D6 gĂĄtlĂĄsa
A 3. pĂŠlda vegyĂźletĂŠnek, az 1. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźletnek, a 2. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźletnek ĂŠs a 3. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźletnek az emberi mĂĄj CYP2D6 gyĂłgyszerlebontĂł enzimjĂŠre gyakorolt gĂĄtlĂł hatĂĄsĂĄt hasonlĂtottuk Ăśssze. HumĂĄn CYP2D6-t kifejezĹ rovarsejtekbĹl szĂĄrmazĂł mikroszĂłmĂĄt kĂŠszĂtettĂźnk, ĂŠs szubsztrĂĄtkĂŠnt 3-[2-(N,N-dietil-N-metilammonium)etil]-7-metoxi-4-metilkumarin-jodidot hasznĂĄltunk. A reakciĂłt vĂŠgkoncentrĂĄciĂłban 20 nmol/l enzimet, 1,5 Âľmol/l szubsztrĂĄtot, 1,55 mmol/l nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfĂĄt oxidĂĄlt formĂĄjĂĄt (NADP ), 3,3 mmol/l glukĂłz-6-foszfĂĄtot, 3,3 mmol/l magnĂŠzium kloridot ĂŠs 0,4 egysĂŠg/ml glukĂłz-6-foszfĂĄt-dehidrogenĂĄzt (G6PDH) tartalmazĂł (100 mmol/l, pH 7.4) foszfĂĄt pufferben vezettĂźk. A megfelelĹ vegyĂźleteknek a reakciĂłoldatokban alkalmazott koncentrĂĄciĂłit 3-szoros hĂgĂtĂĄsĂş 70-0,0329 Âľmol/l vĂŠgsĹ koncentrĂĄciĂłtartomĂĄnyĂş hĂgĂtĂĄsi sorozatban kĂŠszĂtettĂźk el. A reakciĂłoldatokat 37 oC-on inkubĂĄltuk 30 percig. Ekkor a reakciĂłt (0,1 mol/l vĂŠgkoncentrĂĄciĂłjĂş Tris-t tartalmazĂł) 80% acetonitril oldattal leĂĄllĂtottuk, ĂŠs az enzimaktivitĂĄst fluoreszcenciamĂŠrĂŠssel 465 nm-en, 400 nm-es gerjesztĂŠsi hullĂĄmhosszt alkalmazva meghatĂĄroztuk. PozitĂv kontrollkĂŠnt kinidint hasznĂĄltunk.
A 3. pĂŠlda vegyĂźlete 72 Âľmol/l szintig nem gĂĄtolta a CYP2D6-ot. Az 1. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźlet IC50 =0,68 Âľmol/l ĂŠrtĂŠkkel erĹsen gĂĄtolta a humĂĄn CYP2D6-ot. A 2. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźlet ĂŠs a 3. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźlet gĂĄtolta a humĂĄn CYP2D6-ot
(2) CYP2C19 gĂĄtlĂĄsa
A 3. pĂŠlda vegyĂźletĂŠnek ĂŠs az 1. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźletnek az emberi mĂĄj CYP2C19 gyĂłgyszerlebontĂł enzimjĂŠre gyakorolt gĂĄtlĂł hatĂĄsĂĄt hasonlĂtottuk Ăśssze. HumĂĄn CYP2C19-t kifejezĹ rovarsejtekbĹl szĂĄrmazĂł mikroszĂłmĂĄt kĂŠszĂtettĂźnk, ĂŠs szubsztrĂĄtkĂŠnt dibenzil-fluoreszceint hasznĂĄltunk. A reakciĂłt vĂŠgkoncentrĂĄciĂłban 15 nmol/l enzimet, 1,0 Âľmol/l szubsztrĂĄtot, 1,55 mmol/l nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfĂĄt oxidĂĄlt formĂĄjĂĄt (NADP ), 3,3 mmol/l glukĂłz-6-foszfĂĄtot, 3,3 mmol/l magnĂŠzium-kloridot ĂŠs 0,4 egysĂŠg/ml glukĂłz-6-foszfĂĄt-dehidrogenĂĄzt (G6PDH) tartalmazĂł (100 mmol/l, pH 7.4) foszfĂĄt pufferben vezettĂźk. A megfelelĹ vegyĂźleteknek a reakciĂłoldatokban alkalmazott koncentrĂĄciĂłit 3-szoros hĂgĂtĂĄsĂş 70-0,0329 Âľmol/l vĂŠgkoncentrĂĄciĂłs tartomĂĄnyĂş hĂgĂtĂĄsi sorozatban kĂŠszĂtettĂźk el. A reakciĂłoldatokat 37 oC-on inkubĂĄltuk 30 percig. Ekkor a reakciĂłt nĂĄtrium-hidroxid 2 mol/l vizes oldatĂĄval leĂĄllĂtottuk ĂŠs a reakciĂłelegyet 37 oC-on tovĂĄbbi kĂŠt ĂłrĂĄn ĂĄt inkubĂĄltuk. Az enzimaktivitĂĄst fluoreszcenciamĂŠrĂŠssel 535 nm-en, 485 nm-es gerjesztĂŠsi hullĂĄmhosszt alkalmazva hatĂĄroztuk meg. PozitĂv kontrollkĂŠnt tranilcipromint hasznĂĄltunk.
A 3. pĂŠlda vegyĂźlete 72 Âľmol/l szintig nem hatott a CYP2C19 aktivitĂĄsĂĄra. Az 1. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźlet IC50=4,36 Âľmol/l ĂŠrtĂŠkkel erĹsen gĂĄtolta a humĂĄn CYP2C19-et.
(3) CYP3A4 gĂĄtlĂĄsa
A 3. pĂŠlda vegyĂźletĂŠnek ĂŠs az 1. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźletnek az emberi mĂĄj CYP3A4 gyĂłgyszerlebontĂł enzimre gyakorolt gĂĄtlĂł hatĂĄsĂĄt hasonlĂtottuk Ăśssze. HumĂĄn CYP3A4-et kifejezĹ rovarsejtekbĹl szĂĄrmazĂł mikroszĂłmĂĄt kĂŠszĂtettĂźnk, ĂŠs szubsztrĂĄtkĂŠnt dibenzil-fluoreszceint hasznĂĄltunk. A reakciĂłt vĂŠgkoncentrĂĄciĂłban 2,5 nmol/l enzimet, 1,0 Âľmol/l szubsztrĂĄtot, 1,55 mmol/l nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfĂĄt oxidĂĄlt formĂĄjĂĄt (NADP ), 3,3 mmol/l glukĂłz-6-foszfĂĄtot, 3,3 ml/l magnĂŠzium-kloridot ĂŠs 0,4 egysĂŠg/ml glukĂłz-6-foszfĂĄt-dehidrogenĂĄzt (G6PDH) tartalmazĂł (100 mmol/l, pH 7.4) foszfĂĄt pufferben vezettĂźk. A megfelelĹ vegyĂźleteknek a reakciĂłoldatokban alkalmazott koncentrĂĄciĂłit 3-szoros hĂgĂtĂĄsĂş 70-0,0329 Âľmol/l vĂŠgkoncentrĂĄciĂł-tartomĂĄnyĂş hĂgĂtĂĄsi sorozatban kĂŠszĂtettĂźk el. A reakciĂłoldatokat 37 oC-on inkubĂĄltuk 15 percig. Ekkor a reakciĂłt nĂĄtrium-hidroxid 2 mol/l vizes oldatĂĄval leĂĄllĂtottuk ĂŠs a reakciĂłelegyet 37 oC-on tovĂĄbbi kĂŠt ĂłrĂĄn ĂĄt inkubĂĄltuk. Az enzimaktivitĂĄst fluoreszcenciamĂŠrĂŠssel 535 nm-en, 485 nm-es gerjesztĂŠsi hullĂĄmhosszt alkalmazva hatĂĄroztuk meg. A gĂĄtlĂł hatĂĄst az IC50 formĂĄjĂĄban fejeztĂźk ki. PozitĂv kontrollkĂŠnt clotrimazolt hasznĂĄltunk.
A 3. pĂŠlda vegyĂźlete 45,4 Âľmol/l IC50 ĂŠrtĂŠkkel gyengĂŠn gĂĄtolta a CYP3A4-et. Az 1. ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźlet viszont IC50=4,73 Âľmol/l ĂŠrtĂŠkkel erĹsen gĂĄtolta a humĂĄn CYP3A4-et.
A jelen talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂźlet gyenge gĂĄtlĂł hatĂĄst mutatott a mĂĄj kĂźlĂśnbĂśzĹ gyĂłgyszerlebontĂł enzimjeire, mĂĄs szerekkel korlĂĄtozott kĂślcsĂśnhatĂĄs-kockĂĄzata van ĂŠs az ĂśsszehasonlĂtĂł vegyĂźletekhez kĂŠpest biztonsĂĄgosabb volt.
PĂŠldĂĄk
A talĂĄlmĂĄnyt itt referenciapĂŠldĂĄkkal ĂŠs pĂŠldĂĄkkal ismertetjĂźk, de a talĂĄlmĂĄny nem korlĂĄtozĂłdik ezekre.
Az alĂĄbbiakban az eluens keverĂŠsi arĂĄnyt mindig tĂŠrfogatarĂĄnnyal fejezzĂźk ki ĂŠs az oszlopkromatogrĂĄfiĂĄs tĂśltet BW-127ZH szilikagĂŠl (Fuji Silysia Chemical Ltd.), hacsak mĂĄskĂŠnt nem specifikĂĄljuk.
A pĂŠldĂĄkban a rĂśvidĂtĂŠsek jelentĂŠse az alĂĄbbi:
9,42 g kĂĄlium-terc-butoxid 100 ml N,N-dimetil-formamiddal kĂŠpzett szuszpenziĂłjĂĄhoz 10,0 g of 4-cianofenolt ĂŠs 7,02 ml 3-klĂłr-1-propanolt adunk vĂzhĹątĂŠs mellett ĂŠs a szuszpenziĂłt 100 oC-on 1 ĂłrĂĄn ĂĄt keverjĂźk. SzobahĹmĂŠrsĂŠkletre hĹątĂŠs utĂĄn a reakciĂł elegyhez 200 ml vizet ĂŠs 200 ml etil-acetĂĄtot adunk. A szerves rĂŠteget elvĂĄlasztjuk, 5% kĂĄlium-karbonĂĄt vizes oldatĂĄval, majd nĂĄtrium-klorid telĂtett vizes oldatĂĄval mossuk ĂŠs vĂzmentes magnĂŠzium-szulfĂĄt felett szĂĄrĂtjuk, amit csĂśkkentett nyomĂĄson vĂŠgzett bepĂĄrlĂĄssal oldĂłszereltĂĄvolĂtĂĄs kĂśvet. A 11,9 g kapott olajos anyagot 100 ml dioxĂĄnban oldjuk. A keverĂŠkhez 9,28 ml trietilamint adunk ĂŠs jĂŠgfĂźrdĹben hĹątve 8 perc alatt 5,15 ml metĂĄnszulfonil-kloridot csepegtetĂźnk, majd szobahĹmĂŠrsĂŠkleten 10 percig keverjĂźk. A reakciĂłelegyhez 45 perc alatt 100 ml vizet csepegtetĂźnk szobahĹmĂŠrsĂŠkleten. A szilĂĄrd anyagot szĹąrĂŠssel kinyerjĂźk, 100 ml vĂzzel ĂŠs 50 ml 2-propanollal mossuk, amely utĂĄn 12,3 g szilĂĄrd fehĂŠr 3-(4-cianofenoxi)propil-metĂĄnszulfonĂĄthoz jutunk. 1H-NMR ( CDCl3) δ: 2,27 (2H, tt, J=6,0, 6,0 Hz), 3,02 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,45 (2H, t, J=6,0 Hz), 6,93-6,99 (2H, m), 7,57-7,61 (2H, m).
2. referenciapĂŠlda
50,0 g 3-(4-cianofenoxi)propil-metĂĄnszulfonĂĄt 250 ml N,N-dimetil-formamiddal kĂŠpzett oldatĂĄba 32,5 g kĂĄlium-jodidot, 32,9 g nĂĄtrium-bikarbonĂĄtot ĂŠs 37,0 g 3-(4-piperidinil)-1-propanol-hidrokloridot adunk szobahĹmĂŠrsĂŠkleten ĂŠs azt 70 oC-on 7 ĂłrĂĄn ĂĄt keverjĂźk. A reakciĂłelegyhez, szobahĹmĂŠrsĂŠkletre valĂł hĹątĂŠs utĂĄn 250 ml vizet ĂŠs 150 ml toulolt adunk, majd a pH-t sĂłsav hozzĂĄadĂĄsĂĄval 1,0-re ĂĄllĂtjuk. A vizes fĂĄzist elvĂĄlasztjuk, nĂĄtrium-hidroxid 20%-os vizes oldatĂĄval pH 10,0-re ĂĄllĂtjuk ĂŠs szobahĹmĂŠrsĂŠkleten 15 percig keverjĂźk, majd jĂŠghĹątĂŠssel 30 percig. A szilĂĄrd anyagot szĹąrĂŠssel kinyerjĂźk ĂŠs kĂŠtszer 50 ml vĂzzel ĂŠs kĂŠtszer 50 ml toluollal mossuk, amely utĂĄn 52,3 g szilĂĄrd fehĂŠr 4-{3-[4-(3-hidroxipropil)-1-piperidinil]propoxi}benzo-nitril-monohidrĂĄthoz jutunk.
1H-NMR ( CDCl3) δ: 1,20-1,75 (10H, m), 1,85-2,05 (4H, m), 2,46-2,50 (2H, m), 2,90-2,94 (2H, m), 3,64 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,55-7,59 (2H, m).
3. referenciapĂŠlda:
96,2 g 3-[4-(3-hidroxipropil)-1-piperidinil]propoxi}benzonitril-monohidrĂĄt 870 ml tetrahidrofurĂĄnnal kĂŠpzett oldatĂĄt 480 ml tetrahidrofurĂĄn elpĂĄrologtatĂĄsĂĄig atmoszfĂŠrikus nyomĂĄson melegĂtjĂźk. Az oldathoz 36,4 g trietilamint adunk vĂzhĹątĂŠs mellett, majd 10 perc alatt 36,1 g metĂĄnszulfonil-kloridot csepegtetĂźnk bele ĂŠs az oldatot szobahĹmĂŠrsĂŠkleten 20 percig keverjĂźk. 6,07 g trietilamin ĂŠs 6,87 g metĂĄnszulfonil-klorid hozzĂĄadĂĄsa utĂĄn az oldatot szobahĹmĂŠrsĂŠkleten 20 percig keverjĂźk, majd tovĂĄbbi 3,03 g trietilamint ĂŠs 3,44 g metĂĄnszulfonil-kloridot adunk, ĂŠs az oldatot szobahĹmĂŠrsĂŠkleten 20 percig keverjĂźk. Az oldathoz 192 ml 2-propanolt adunk ĂŠs jĂŠgen hĹątve 670 ml vizet csepegtetĂźnk hozzĂĄ 25 perc alatt. Ugyanezen a hĹmĂŠrsĂŠkleten 30 percig valĂł keverĂŠs utĂĄn a szilĂĄrd anyagot szĹąrĂŠssel kinyerjĂźk, ĂŠs kĂŠtszer 100 ml 2-propanol 50%-os (v/v) vizes oldatĂĄval mossuk, ami utĂĄn 93,4 g szilĂĄrd fehĂŠr 3-{1-[3-(4-cianofenoxi)propil]-4-piperidinil}propil-metĂĄnszulfonĂĄthoz jutunk. 1H-NMR ( CDCl3) δ: 1,18-1,38 (5H, m), 1,55-1,82 (4H, m), 1,88-2,05 (4H, m), 2,44-2,52 (2H, m), 2,88-2,96 (2H, m), 3,01 (3H, s), 4,06 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,22 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,56-7,59 (2H, m).
4. referenciapĂŠlda
91,9 g 3-{1-[3-(4-cianofenoxi)propil]-4-piperidinil}propil-metĂĄnszulfonĂĄt 460 ml dimetil-szulfoxiddal kĂŠpzett oldatĂĄhoz 66,9 g of kĂĄlium-karbonĂĄtot ĂŠs 28,8 g 4-cianofenolt adunk szobahĹmĂŠrsĂŠkleten ĂŠs az oldatot 60 oC-on 2 ĂłrĂĄn ĂĄt keverjĂźk. A reakciĂłelegyhez a szobahĹmĂŠrsĂŠkletre valĂł hĹątĂŠs utĂĄn 640 ml vizet csepegtetĂźnk 20 perc alatt, majd a keverĂŠket szobahĹmĂŠrsĂŠkleten 35 percig, ĂŠs vĂzhĹątĂŠs mellett 30 percig keverjĂźk. A szilĂĄrd anyagot szĹąrĂŠssel kinyerjĂźk kĂŠtszer 180 ml vĂzzel, majd 360 ml 2-propanollal mossuk, ami utĂĄn 90,0 g fehĂŠr szilĂĄrd 4-(3-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-1-piperidinil}propoxi)benzonitrilt kapunk.
1H-NMR ( CDCl3) δ: 1,20-1,45 (5H, m), 1,65-2,05 (8H, m), 2,40-2,55 (2H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,8 Hz).
5. referenciapĂŠlda
12,6 g 4-(3-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-1-piperidinil}propoxi)benzonitril 126 ml dimetil-szulfoxiddal kĂŠpzett szuszpenziĂłjĂĄhoz 19,1 ml hidroxilamin 50%-os vizes oldatĂĄt adjuk ĂŠs a szuszpenziĂłt 50 oC-on 19 ĂłrĂĄn ĂĄt keverjĂźk. A szobahĹmĂŠrsĂŠkletre lehĹątĂśtt keverĂŠkhez 260 ml vizet csepegtetĂźnk 50 percen keresztĂźl, majd 20 percen keresztĂźl szobahĹmĂŠrsĂŠkleten ĂŠs 2 ĂłrĂĄn ĂĄt jĂŠghĹątĂŠssel keverjĂźk. A szilĂĄrd anyagot szĹąrĂŠssel kinyerjĂźk ĂŠs 15,0 g szilĂĄrd fehĂŠr 4-{3-[4-(3-{4-[amino(hidroxiimino)metil]fe-noxi}propil)-1-piperidinil]propoxi}-N'-hidroxibenzamidinhez jutunk.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,05-1,40 (5H, m), 1,60-1,80 (4H, m), 1,80-1,90 (4H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,96 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,01 (2H, t, J=6,5 Hz), 5,65-5,75 (4H, m), 6,85-6,95 (4H, m), 7,55-7,65 (4H, m), 9,43 (1H, s), 9,43 (1H, s).
6. referenciapĂŠlda
1,07 g 4-{3-[4-(3-{4-[amino(hidroxiimino)metil]fenoxi}propil)-1-piperidinil]propo-xi}-N'-hidroxibenzamidin 10 ml ecetsavval kĂŠpzett szuszpenziĂłjĂĄhoz 0,64 ml ecetsav-anhidridet adunk ĂŠs a keverĂŠket 40 percig keverjĂźk szobahĹmĂŠrsĂŠkleten. 0,10 g 5%-os pallĂĄdium-szĂŠn hozzĂĄadĂĄsa utĂĄn a keverĂŠket hidrogĂŠnatmoszfĂŠrĂĄban keverjĂźk 2 Ăłra 15 percig. A keverĂŠket az oldhatatlan anyag eltĂĄvolĂtĂĄsĂĄra leszĹąrjĂźk, ĂŠs 4 ml 6,0 mol/l sĂłsavoldat hozzĂĄadĂĄsa utĂĄn az oldhatatlan anyag eltĂĄvolĂtĂĄsĂĄra ismĂŠt leszĹąrjĂźk, majd az oldĂłszert csĂśkkentett nyomĂĄson elpĂĄrologtatjuk. A kapott maradĂŠkhoz nĂĄtrium-hidroxid 5,0 mol/l vizes oldatĂĄt adjuk a pH 12,5-re ĂĄllĂtĂĄsa ĂŠrdekĂŠben, majd a szilĂĄrd anyagot szĹąrĂŠssel kinyerjĂźk ĂŠs 0,61 g szilĂĄrd fehĂŠr 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imi-no)metil]fenoxi}propil)-1-piperidinil]propoxi}benzamidint kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,00-1,40 (5H, m), 1,60-1,80 (4H, m), 1,80-1,95 (4H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,98 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,03 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,30-7,20 (4H, szÊles), 6,85-7,00 (4H, m), 7,65-7,80 (4H, m).
7. referenciapĂŠlda
0,75 g propanol ĂŠs 1,90 trietilamin 10 ml tetrahidrofurĂĄnnal kĂŠpzett oldatĂĄba 2,50 g 4-nitrofenil-kloroformĂĄt 10 ml tetrahidrofurĂĄnnal kĂŠpzett oldatĂĄt csepegtetjĂźk jĂŠgfĂźrdĹben valĂł hĹątĂŠssel. SzobahĹmĂŠrsĂŠkleten 20 percig keverjĂźk, majd etil-acetĂĄtot ĂŠs vizet adunk a reakciĂłelegyhez. A szerves rĂŠteget elvĂĄlasztjuk, vĂzzel, ĂŠs utĂĄna nĂĄtrium-klorid telĂtett vizes oldatĂĄval mossuk, vĂzmentes magnĂŠzium-szulfĂĄt felett szĂĄrĂtjuk ĂŠs az oldĂłszert csĂśkkentett nyomĂĄson elpĂĄrologtatjuk. A maradĂŠkhoz hexĂĄnt adunk ĂŠs az oldhatatlan anyagokat szĹąrĂŠssel eltĂĄvolĂtjuk ĂŠs ezutĂĄn 2,59 g vilĂĄgossĂĄrga olajos 4-nitrofenil-propil-karbonĂĄtot kapunk.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,71-1,85 (2H, m), 4,26 (2H, t, J=6,7 Hz), 7,39 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,28 (2H, d, J=9,0 Hz).
8. referenciapĂŠlda
3,00 g 4-nitrofenolt ĂŠs 3,31 ml trietilamint 30 ml tetrahidrofurĂĄnnal kĂŠpzett oldatĂĄhoz 2,46 ml izopropil-kloroformĂĄtot csepegtetĂźnk jĂŠgfĂźrdĹben valĂł hĹątĂŠs kĂśzben. A reakciĂłelegyet 10 percig ugyanezen a hĹmĂŠrsĂŠkleten keverjĂźk, majd etil-acetĂĄtot ĂŠs vizet adunk hozzĂĄ. A szerves rĂŠteget elvĂĄlasztjuk, nĂĄtrium-klorid telĂtett vizes oldatĂĄval mossuk, vĂzmentes magnĂŠzium-szulfĂĄt felett szĂĄrĂtjuk, majd csĂśkkentett nyomĂĄson az oldĂłszert eltĂĄvolĂtjuk. A maradĂŠkot 50 ml etil-acetĂĄtban oldjuk, kĂĄlium-karbonĂĄt 5% vizes oldatĂĄval, majd nĂĄtrium-klorid telĂtett vizes oldatĂĄval mossuk ĂŠs vĂzmentes magnĂŠzium-szulfĂĄt felett megszĂĄrĂtjuk. Az oldĂłszer csĂśkkentett nyomĂĄson valĂł elpĂĄrologtatĂĄsa utĂĄn 3,00 g vilĂĄgossĂĄrga szilĂĄrd 4-nitrofenil-izopropil-karbonĂĄtot kapunk.
1H-NMR ( CDCl3) δ: 1,41 (6H, d, J=6,3 Hz), 4,96-5,07 (1H, m), 7,36-7,41 (2H, m), 8,25-8,30 (2H, m).
9. referenciapĂŠlda
3,00 g 4-nitrofenil ĂŠs 3,31 ml trietilamin 30 ml tetrahidrofurĂĄnnal kĂŠpzett oldatĂĄba 2,75 ml butil-kloroformĂĄtot csepegtetĂźnk jĂŠgen valĂł hĹątĂŠs kĂśzben. Ugyanezen a hĹmĂŠrsĂŠkleten 10 percig keverjĂźk, majd etil-acetĂĄtot ĂŠs vizet adunk hozzĂĄ. A szerves rĂŠteget elvĂĄlasztjuk, nĂĄtrium-klorid telĂtett vizes oldatĂĄval mossuk ĂŠs vĂzmentes magnĂŠzium-szulfĂĄt felett szĂĄrĂtjuk. Az oldĂłszer csĂśkkentett nyomĂĄson valĂł elpĂĄrologtatĂĄsa utĂĄn 4,60 g vilĂĄgossĂĄrga olajos butil-4-nitrofenil-karbonĂĄtot kapunk. 1H-NMR ( CDCl3) δ: 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,41-1,52 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 4,30 (2H, t, J=6,6 Hz), 7,36-7,41 (2H, m), 8,26-8,31 (2H, m).
10. referenciapĂŠlda
A 9. referenciapĂŠldĂĄhoz hasonlĂłan 3,00 g nitrofenolbĂłl ĂŠs 2,80 ml izobutil-kloroformĂĄtbĂłl 5,63 g vilĂĄgossĂĄrga olajos izobutil-4-nitrofenil-karbonĂĄtot kapunk.
1H-NMR ( CDCl3) δ: 1,02 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,02-2,13 (1H, m), 4,08 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,39 (2H, d, J=9,1 Hz), 8,28 (2H, d, J=9,1 Hz).
1. pĂŠlda
1,71 g 4-nitrofenil-propil-karbonĂĄt 15 ml N,N-dimetil-formamiddal kĂŠpzett oldatĂĄba 1,50 g 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperidinil]propoxi}benza-midint adunk szobahĹmĂŠrsĂŠkleten, ĂŠs az oldatot ugyanezen a hĹmĂŠrsĂŠkleten 4 ĂłrĂĄn ĂĄt keverjĂźk. A reakciĂłelegyhez kloroformot ĂŠs vizet adunk. A szerves rĂŠteget elvĂĄlasztjuk, egymĂĄs utĂĄn vĂzzel, kĂŠtszer kĂĄlium-karbonĂĄt 5%-os oldatĂĄval, nĂĄtrium-klorid telĂtett vizes oldatĂĄval mossuk, vĂzmentes magnĂŠzium-szulfĂĄt felett szĂĄrĂtjuk ĂŠs csĂśkkentett nyomĂĄson az oldĂłszert elpĂĄrologtatjuk. A kapott maradĂŠkot szilikagĂŠl oszlopkromatogrĂĄfiĂĄval (eluens kloroform:metanol=4:1) tisztĂtjuk. A kapott szilĂĄrd anyagot kloroformban oldjuk, kĂĄlium-karbonĂĄt 5%-os vizes oldatĂĄval, majd nĂĄtrium-klorid telĂtett vizes oldatĂĄval mossuk ĂŠs vĂzmentes magnĂŠzium-szulfĂĄt felett szĂĄrĂtjuk. Az oldĂłszer csĂśkkentett nyomĂĄson valĂł elpĂĄrologtatĂĄsa utĂĄn 1,25 g fehĂŠr szilĂĄrd 4-{3-[4-(3-
-{4-[amino(propoxikarbonilimino)metil]fenoxi}propil)-1-piperidiÂŹnil]propoxi}-N'-(propoxi-karbonil)benzamidint kapunk.
1H-NMR ( CDCl3) δ: 0,99 (6H, t, J=7,4 Hz), 1,22-1,45 (5H, m), 1,66-1,86 (8H, m), 1,90-2,04 (4H, m), 2,46-2,54 (2H, m), 2,90-2,98 (2H, m), 3,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,11 (4H, t, J=7,0 Hz), 6,88-6,96 (4H, m), 7,82-7,88 (4H, m).
2. pĂŠlda
Az 1. pĂŠldĂĄhoz hasonlĂłan 1,71 g 4-nitrofenil izopropil karbonĂĄtbĂłl ĂŠs 1,50 g 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperidinil]propoxi}benzamidinbĹl 1,35 g fehĂŠr szilĂĄrd 4-{3-[4-(3-{4-[amino(izopropoxikarbonilimino)metil]fenoxi}propil)-1-piperidinil]propoxi}-N'-(izopropoxikarbonil)benzamidint kapunk.
1H-NMR ( CDCl3) δ: 1,20-1,46 (5H, m), 1,34 (12H, d, J=6,3 Hz), 1,56-1,86 (4H, m), 1,88-2,04 (4H, m), 2,46-2,54 (2H, m), 2,90-2,98 (2H, m), 3,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,94-5,04 (2H, m), 6,88-6,96 (4H, m), 7,80-7,88 (4H, m).
3-1. pĂŠlda
HasonlĂłan az 1. pĂŠldĂĄhoz 1,82 g of butil-4-nitrofenil-karbonĂĄtbĂłl ĂŠs 1,50 g 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperidinil]propoxi}benzamidinbĹl 1,39 g szilĂĄrd fehĂŠr 4-{3-[4-(3-{4-[amino(butoxikarbonilimino)metil]fenoxi}propil)-1-
-piperidinil]propoxi}-N'-(butoxikarbonil)benzamidint kapunk.
1H-NMR ( CDCl3) δ: 0,95 (6H, t, J=7,3 Hz), 1,20-1,50 (9H, m), 1,60-2,05 (12H, m), 2,45-2,54 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,16 (4H, t, J=6,8 Hz), 6,88-6,96 (4H, m), 7,82-7,88 (4H, m).
3-2. pĂŠlda
1,82 butil-4-nitrofenil-karbonĂĄt 15 ml N,N-dimetil-formamiddal kĂŠpzett oldatĂĄhoz 1,50 g 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperidinil]propoxi}benza-midint adunk szobahĹmĂŠrsĂŠkleten, ĂŠs az oldatot ugyanezen a hĹmĂŠrsĂŠkleten 2 ĂłrĂĄn keresztĂźl keverjĂźk. Kloroformot ĂŠs vizet adunk a reakciĂłelegyhez. A szerves rĂŠteget elvĂĄlasztjuk, egymĂĄs utĂĄn vĂzzel, kĂŠtszer kĂĄlium-karbonĂĄt 5%-os oldatĂĄval, nĂĄtrium-
-klorid telĂtett vizes oldatĂĄval mossuk, vĂzmentes magnĂŠzium-szulfĂĄt felett szĂĄrĂtjuk ĂŠs csĂśkkentett nyomĂĄson az oldĂłszert elpĂĄrologtatjuk. A kapott maradĂŠkot szilikagĂŠl-oszlopkromatogrĂĄfiĂĄval (eluens kloroform:metanol=4:1) tisztĂtjuk. A kapott szilĂĄrd anyagot kloroformban oldjuk, kĂĄlium-karbonĂĄt 5%-os vizes oldatĂĄval kĂŠtszer, majd nĂĄtrium-klorid telĂtett vizes oldatĂĄval mossuk ĂŠs vĂzmentes magnĂŠzium-szulfĂĄt felett szĂĄrĂtjuk. Az oldĂłszer csĂśkkentett nyomĂĄson valĂł elpĂĄrologtatĂĄsa utĂĄn 1,39 g szilĂĄrd fehĂŠr 4-{3-[4-(3-{4-[amino(butoxikarbonilimino)metil]fenoxi}propil)-1-piperidinil]pro-poxi}-N'-(butoxikarbonil)benzamidinhez jutunk.
1H-NMR ( CDCl3) δ: 0,95 (6H, t, J=7,3 Hz), 1,20-1,50 (9H, m), 1,60-2,05 (12H, m), 2,45-2,54 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,16 (4H, t, J=6,8 Hz), 6,88-6,96 (4H, m), 7,82-7,88 (4H, m).
4. pĂŠlda
1,82 izobutil-4-nitrofenil-karbonĂĄt 15 ml N,N-dimetil-formamiddal kĂŠpzett oldatĂĄhoz 1,50 g 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperidinil]propoxi}ben-zamidint adunk szobahĹmĂŠrsĂŠkleten, ĂŠs az oldatot ugyanezen a hĹmĂŠrsĂŠkleten 17 ĂłrĂĄn keresztĂźl hagyjuk reagĂĄlni. Kloroformot ĂŠs vizet adunk a reakciĂłelegyhez. A szerves rĂŠteget elvĂĄlasztjuk, egymĂĄs utĂĄn vĂzzel, kĂĄlium-karbonĂĄt 5%-os oldatĂĄval ĂŠs nĂĄtrium-klorid telĂtett vizes oldatĂĄval mossuk, vĂ
Deutsch > Ungarisch: Gel zur Behandlung von Wunden - Patentbeschreibung General field: Rechts- und Patentwesen Detailed field: Chemie, -technik
Ausgangstext - Deutsch Gel zur Behandlung von Wunden
==================
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft ein antiseptisches Gel auf der Basis von Poloxamer 407, das Octenidin und/oder Polihexanid als Wirkstoff beinhaltet und eine sehr hohe antibakterielle Wirksamkeit aufweist. Die erfindungsgemaßen Zusammensetzungen stellen daher ein ideales Gel zur Behandlung von Wunden zur Verfugung, das zudem hochste Anforderungen bezuglich der Herstellung, Lagerung und Anwendung erfullt. Des Weiteren sind die erfindungsgemaßen Gele zusatzlich besonders vorteilhaft, wenn sie einen sprunghaften Viskositatsanstieg in einem Temperaturbereich zwischen 18˚C und 25˚C aufweisen. Als "sprunghaft" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt ein Viskositatsanstieg von mindestens 20 Pa s innerhalb von 2˚C angesehen.
[0002] Die Bedeutung antiseptischer Lokaltherapeutika in der Wundversorgung ist unbestritten. In der Vergangenheit wurden haufig Lokalantibiotika wie Chlortetracyclin, Framycetin, Gentamycin, Neomycin / Bacitracin, Nitrofurazon und Thyrothicin eingesetzt. Auf diese Stoffgruppe wird heutzutage aufgrund von Lucken im Wirksamkeitsspektrum, Resistenzentwicklung, Wundheilungshemmung, lokalen Hautreaktionen und Kontaktallergien weitgehend verzichtet. Auch andere Wundantiseptika wie 8-Chinolinolsulfat, Chloramin-T, Chlorhexidin, Ethacridinlactat, Kaliumpermanganat und Quecksilberpraparate gelten als veraltet, da sie haufig zu Lokalreaktionen, Verfarbungen von Wunde und Wasche sowie teilweise zu ausgepragter Wundheilungshemmung fuhren. Von Bedeutung sind noch PVP (Povidon)-lod-Praparate, deren wesentliche Nachteile in den schlecht auswaschbaren Verfarbungen, dem Eiweißfehler und Kontraindikationen im Bereich Schwangerschaft, Stillzeit und Schilddrusenfunktionsstorung liegen.
[0003] An zeitgemaße, lokalwirksame, antiseptische Therapeutika werden folgende Anforderungen gestellt: Nicht farbend, schmerzfrei applizierbar, nicht systemisch wirksam, sichere Wirkung in kurzer Zeit, allergologische Unbedenklichkeit, breites Wirkungsspektrum, keine Resistenzgefahr.
[0004] Polihexanid gehort zur Gruppe der Biguanide. Der kationische Biguanidanteil interagiert mit sauren Phospholipidpartialstrukturen der bakteriellen Zellmembran und erhoht deren Permeabilitat (Eifler-Bollen et al., Hautarzt (2005) 56: 752). Unter Verlust von zellularen Zytoplasmabestandteilen, vor allem Kaliumionen, kommt es zum Zelluntergang.
Polihexanid besitzt eine große therapeutische Breite, aufgrund der selektiven Wirkung gegenuber sauren Lipiden bakterieller Zellmembranen. Das breite mikrobizide Spektrum umfasst Staph. aureus, Strept. faecalis, Strept. lactis, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Enterobacter cloacae und Saccharomyces spp. Daruber hinaus ist die Wirksamkeit gegenuber Chlamydia trachomatis beschrieben. Die mikrobizide Wirkung tritt erreger- und konzentrationsabhangig innerhalb von 5-20 Minuten ein. Im Vergleich zu anderen Lokalantiseptika besitzt Polihexanid keinen Eiweißfehler und wird hinsichtlich der therapeutischen Breite und Gewebevertraglichkeit als sehr gunstig eingeschatzt. Polihexanid wird sowohl zur Prophylaxe von infektionsgefahrdeten Wunden als auch zur Behandlung infizierter, akuter und chronischer Wunden angewendet.
[0005] Octenidindihydrochlorid (hier als Octenidin bezeichnet) ist ein oberflachenaktiver Wirkstoff und gehort zur Stoffklasse der kationischen Bispyridiniumalkane mit Wirkung auf die Zellmembran. Er wird fur die Antiseptik 0,1%-ig in Kombination mit 2% Phenoxyethanol in Form von Losungen eingesetzt. Das Wirkungsspektrum umfasst grampositive und gramnegative Bakterien, Pilze sowie eine Reihe von Virusarten. Bei der Anwendung auf Wunden war bisher keine Resorption nachweisbar, so dass nach derzeitigem Stand des Wissens resorptiv-toxische Risiken auszuschließen sind.
[0006] Nicht nur die antiseptische Wirkung und die lokale Vertraglichkeit allein sind entscheidend fur die Akzeptanz eines Produktes beim Arzt, Pflegepersonal und Patienten.
Idealerweise soll ein Wundantiseptikum auf der Wunde gut haften, um ein Herausfließen bei Lageveranderung des Patienten zu vermeiden.
Es soll transparent sein, um eine Wundinspektion zu erlauben und die Wunde feucht zu halten. Des Weiteren soll es leicht abwaschbar sein, um die Wunde bei einem Verbandwechsel schmerzfrei reinigen zu konnen.
[0007] Eine besonders wichtige Eigenschaft eines idealen Gels zur Behandlung von Wunden ist, dass es bei Temperaturen
unterhalb der Korpertemperatur ausreichende Fließeigenschaften aufweist, damit es gut auf Wunden aufgetragen
werden kann. Aufgrund der geringen Viskositat bei tiefen Temperaturen kann das Gel dann auch in Vertiefungen
eindringen und diese ausfullen. Wahrend des Aufwarmens auf Korpertemperatur erhoht sich dann die Viskositat des
Gels um die Wunde bestandig zu verschließen.
[0008] Weitere Probleme, die durch die Anderung der Viskositat in Abhangigkeit der Temperatur entstehen konnen,
sind beispielsweise eine Phasentrennung der einzelnen Bestandteile des Gels bzw. ein unerwunschtes Abscheiden
des Wirkstoffes. Insbesondere weisen die bisher bekannten Gele einen geringeren Wassergehalt als die erfindungsgemaßen
Gele auf und sind daher unterhalb der Raumtemperatur weniger flussig.
[0009] Von Polihexanid und Octenidin sind Losungen und Gele im Handel erhaltlich. Beispielsweise vertreibt die Firma
PRONTOMED GmbH ein Gel auf Basis von Hydroxyethylcellulose mit Polyhexanid als Konservierungsmittel (Prontosan
®D). Diese Gele erfullen jedoch die Anforderungen an ein ideales Gel zur Behandlung von Wunden nicht. Insbesondere
haben diese Gele keine Fließgrenze und fließen deshalb wieder aus der Wunde heraus.
[0010] Gele auf Basis von Poloxamer, die den Wirkstoff Octenidin oder Polihexanid enthalten, sind bislang nicht
erhaltlich. Poloxamere sind Blockpolymerisate aus einem lipophilen und zwei hydrophilen Molekulteilen mit oberflachenaktiven
Eigenschaften, die in der Lage sind, transparente Tensidgele zu bilden (Nurnberg et al., (1989) 129: 2183).
Poloxamere werden durch Copolymerisation von Propylenoxid und Ethylenoxid gewonnen. Das besondere an diesen
Tensidgelen ist ihre thermotrope Sol-Gel-Umwandlung. Sie verflussigen sich im Kalten und bilden bei hoheren Temperaturen
streichfahige Gele. Die Temperatur, bei der diese Sol-Gel-Umwandlung stattfindet, ist abhangig vom Poloxamertyp
und den anderen Bestandteilen wie beispielsweise Wasser, Propylenglykol und Glycerol sowie deren Gewichtsanteilen
ist die Sol-Gel-Umwandlungstemperatur im Bereich von 20 bis 30 ˚C.
[0011] Insbesondere ist die Verwendung von Glycerol anstelle von Propylenglykol vorteilhaft, da Glycerol einen großeren
Viskositatsanstieg bewirkt. Unterhalb dieser Temperatur kann die flussige Losung auf die Wunde aufgegossen
werden, durch die Sol-Gel-Umwandlung geliert sie dann bei der Erwarmung durch die Korpertemperatur zu einem
transparenten Gel. Tiefe Wundhohlen werden so komplett gefullt. Diese Gele sind pH-neutral und sehr gut haut- und
schleimhautvertraglich.
[0012] Antibiotika- und Silbernitrathaltige Poloxamergele sind aus der Literatur bekannt (Faulkner et al., Amer. J.
Emergency Med. (1997) 15: 20-24; Nalbandian et al., J. Biomed. Mater. Res. (1972) 6: 583; Nalbandian et al., J. Biomed.
Mater. Res. (1987) 21: 1135).
[0013] Kommerzielle Anwendung haben diese antiseptischen Poloxamergele in industriell hergestellten Fertigarzneimitteln bisher nicht gefunden.
Teilweise, z. B. bei Silbersulfadiazin-haltigen Gelen, ist dies auf die Instabilitat durch suspendierte Wirkstoffe zuruckzufuhren, die bei niedrigen Temperaturen, wenn die Zubereitung flussig ist, sedimentieren und es dabei zu einer Entmischung des Praparates kommt.
Erst die erfindungsgemaße Verwendung von Octenidin bzw. Polihexanid in Kombination mit der erfindungsgemaßen Menge an Poloxamer ermoglichte die Herstellung von geeigneten antiseptischen Gelen.
[0014] US 2006/0051385 offenbart antimikrobielle Zusammensetzungen, die eine Vielzahl an Tensiden enthalten
konnen, wobei in dieser Liste auch Poloxamer erwahnt ist (US 2006/0051385, Seite 2, [0013] und Seite 3 [0023]). Fur
diese Zusammensetzungen wird eine Vielzahl an kationischen, antiseptischen Wirkstoffen als geeignet beschrieben
(US 2006/0051385, Seite 28, [0017]. Jedoch ist beispielsweise die vorteilhafte Verwendung eines Gels auf Poloxamerbasis,
das einen sprunghaften Viskositatsanstieg aufweist, nicht erwahnt.
[0015] Weitere Gele zur Behandlung von Wunden werden in WO 01/85845 offenbart.
Die in diesem Dokument verwendeten Gele zur Behandlung von Wunden sind auf der Basis von Poloxamer.
Gemaß der Lehre der WO 01/85845 ist die Anwesenheit eines Poloxamers vorteilhaft, um die Viskositat der Gele bei Kontakt mit Wundsekreten aufrecht zu erhalten (WO 01/85845, Seite 2, 3. Absatz).
Als geeignete Wirkstoffe fur diese Gele offenbart die WO 01/85845 die Verwendung von Metronidazol, Lidocain und Teebaumol in den Beispielen.
Die Verwendung von Octenidin und Polihexanid und die spezifischen Probleme dieser Wirkstoffe werden in diesem Dokument nicht behandelt.
Des Weiteren ist in Figur 1 von WO 01/85845 die Viskositat des Gels aus Beispiel 1 (ohne aktiven Wirkstoff) in Abhangigkeit der Temperatur dargestellt.
In Figur 1 von WO 01/85845 ist ein Viskositatsanstieg des Gels zwischen 26˚C und 31 ˚C zu erkennen, wobei die Zusammensetzung unterhalb von 25˚C nicht flussig ist.
[0016] EP 0 672 422 berichtet von antiinflammatorischen und analgetischen Hautgelen, die nicht steroide Propionsaurederivate
als aktive Összetevők aufweisen (EP 0 672 422, Seite 2, Zeilen 5/6). Hierbei werden Gelzusammensetzungen
auf der Basis von Poloxamer eingesetzt. Diese Gele weisen jedoch keinen sprunghaften Viskositatsanstieg auf.
[0017] Eine Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Wundantiseptikum auf der Basis eines Gels zu entwickeln, das die oben aufgefuhrten Anforderungen an ein ideales Gel zur Behandlung von Wunden erfullt und eine sehr hohe antiseptische Wirkung aufweist.
[0018] Diese Aufgabe wurde dadurch gelost, dass die antiseptischen Wirkstoffe Octenidin und/ oder Polihexanid in
einem Poloxamergel mit den erfindungsgemaßen Mengen an Poloxamer 407 eingesetzt werden.
[0019] Die vorliegende Erfindung betrifft ein antiseptisches Gel auf der Basis von Poloxamer 407, umfassend Octenidin und/ oder Polihexanid, weiter bevorzugt Octenidin als Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass das Gel zwischen 16 Gew.-% und weniger als 20 Gew.-%, bevorzugt zwischen 16 Gew.-% und 19 Gew.-%, weiter bevorzugt zwischen 17 Gew.-% und 19 Gew.-%, noch weiter bevorzugt zwischen großer als 17,5 Gew.-% und 19 Gew.-%, weiter bevorzugt zwischen 18 Gew.-% und 19 Gew.-% Poloxamer 407, jedoch kein weiteres Poloxamer aus der Gruppe bestehend aus Poloxamer 108, Poloxamer 182, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 331 und Poloxamer 338, enthalt.
Gewichtsprozentangaben beziehen sich auf das fertige Produkt. Weiter bevorzugt enthalt das antiseptische Gel außer Poloxamer 407 kein weiteres Poloxamer.
[0020] In einer weiter bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung weist das Gel zusatzlich in dem Temperaturbereich zwischen 18˚C und 25˚C, weiter bevorzugt zwischen 18˚C und 24˚C, weiter bevorzugt zwischen 19˚C und 21˚C, innerhalb von 2˚C, noch weiter bevorzugt innerhalb von 1,5˚C und am meisten bevorzugt innerhalb von 1˚C einen sprunghaften Viskositatsanstieg auf. Bevorzugt wird die Messung des Viskositatsanstiegs mit einem Platte-Kegel Rheometer (Kegel: 50 mm Durchmesser, Winkel 1˚) und einer Scherrate von 5 1/s bei einer Heizrate von 3 ˚C pro Minute uber den Bereich von 15 ˚C bis 30 ˚C durchgefuhrt.
[0021] Eine besonders bevorzugte Ausfuhrungsform der Erfindung betrifft ein antiseptisches Gel, worin zusatzlich Wasser und Glycerin als Bestandteile enthalten sind. In einer weiter bevorzugten Ausfuhrungsform des Gels ist nur Octenidin und/ oder Polihexanid, Poloxamer 407, Glycerin und Wasser enthalten.
Weiter bevorzugt wird nur Octenidin verwendet.
[0022] Eine weiter bevorzugte Ausfuhrungsform betrifft ein antiseptisches Gel, worin der Gehalt an Octenidin und/oder Polihexanid zwischen 0,01 Gew.-% und 2 Gew.-% liegt. Bei Verwendung beider Wirkstoffe bezieht sich die Mengenangabe in Gew.-% auf die Összmennyiség an Wirkstoffen. Bevorzugt wird nur Octenidin als Wirkstoff verwendet.
[0023] In einer anderen Ausfuhrungsform des antiseptischen Gels betragt der Gehalt an Octenidin und/ oder Polihexanid zwischen 0,05 Gew.-% und weniger als 0,1 Gew.-%. Weiter bevorzugt wird nur Octenidin verwendet.
[0024] Eine weiter bevorzugte Ausfuhrungsform der Erfindung betrifft ein antiseptisches Gel, worin zwischen 7 Gew.-% und 15 Gew.-%, weiter bevorzugt zwischen 9 Gew.-% und 12 Gew.-% und noch weiter bevorzugt zwischen 10 Gew.-% und 12 Gew.- % Glycerin enthalten sind.
[0025] Eine noch weiter bevorzugte Ausfuhrungsform der Erfindung betrifft ein antiseptisches Gel, worin mindestens 68 Gew.-% Wasser, 17 Gew.-% bis 20 Gew.-% Poloxamer, 7-10 Gew.-% Glycerin und 0,01 Gew.-% bis 2 Gew.-% Octenidin oder Polihexanid enthalten sind. Weiter bevorzugt sind zwischen 0,05 Gew.-% und weniger als 0,01 Gew.-% Polihexanid oder Octenidin enthalten. Bevorzugt ist Octenidin in den angegebenen Mengen enthalten.
[0026] Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung der oben beschriebenen antiseptischen Gele.
[0027] Bevorzugterweise erfolgt das Verfahren zur Herstellung eines antiseptischen Gels unter aseptischen Bedingungen.
Besonders bevorzugt wird keine Autoklavierung oder Bestrahlung durchgefuhrt.
[0028] Die vorliegende Erfindung betrifft zudem die Verwendung von Octenidin oder Polihexanid zur Herstellung eines antiseptischen Gels zur Behandlung von Wunden.
Die Behandlung von Wunden umfasst hierbei bevorzugt das topische Auftragen des antiseptischen Gels auf Wunden von Patienten.
[0029] Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung eines Gemisches aus 17 Gew.-% bis 25 Gew.-% Poloxamer 407, 15 - 17 Gew.-% Glycerin und mehr als 58 Gew.-% Wasser zur Erzeugung eines sprunghaften Viskositatsanstiegs eines Gels in einem Temperaturbereich zwischen 18˚C und 25˚C, weiter bevorzugt zwischen 19˚C und 21 ˚C, wobei der sprunghafte Viskositatsanstieg innerhalb von 2˚C erfolgt und wobei außer Poloxamer 407 kein weiteres Poloxamer enthalten ist.
[0030] Die erfindungsgemaße Gelzusammensetzung mit einem sprunghaften Viskositatsanstieg in dem Bereich zwischen 18˚C und 25˚C hat sich als besonders geeignet fur ein ideales Gel zur Behandlung von Wunden erwiesen, obwohl dieser Temperaturbereich erheblich unterhalb der Korpertemperatur von 37˚C liegt. Insbesondere wurde ein Fachmann erwarten, dass das Auftragen des Gels auf die Haut durch den Viskositatsanstieg bei relativ geringen Temperaturen durch ein zu fruhes "Verfestigen" negativ beeinflusst wird. Jedoch zeigt es sich, dass gerade der erfindungsgemaße Bereich des sprunghaften Viskositatsanstiegs vorteilhaft gegenuber beispielsweise einem hoheren Bereich von 26˚C bis 31˚C, wie in WO 01/785845 offenbart, ist.
[0031] Diesbezuglich wurde uberraschenderweise festgestellt, dass der Viskositatsanstieg der erfindungsgemaßen Zusammensetzungen mit dem erfindungsgemaßen Poloxameranteil in dem Bereich zwischen 18˚C und 25˚C liegt und großer ist, als der Viskositatsanstieg von bekannten Zusammensetzungen.
Figur 1 zeigt, dass der Viskositatsanstieg mit abnehmendem Gehalt an Poloxamer geringer ausfallt und daher ist ein zu geringer Gehalt an Poloxamer nicht vorteilhaft.
Des Weiteren fallt mit abnehmendem Poloxamergehalt nicht nur der Viskositatsanstieg geringer aus, sondern der Viskositatsanstieg erfolgt auch unerwunschterweise bei hoheren Temperaturen.
[0032] Des Weiteren wurde auch uberraschenderweise festgestellt, dass die Verwendung von 18 Gew.-% Poloxamer 407 (Handelsname Pluronic F127®) zusammen mit 20 Gew.-% Poloxamer 188 (Handelsname Pluronic F68®) nicht geeignet ist, den gewunschten sprunghaften Viskositatsanstieg zu erzeugen (siehe Figur 2).
Auch eine Veranderung der Mengenverhaltnisse fuhrt nicht zu den gewunschten Eigenschaften. Figur 3 zeigt, dass die Verringerung der Menge an Poloxamer 188 zu noch ungeeigneteren Gelen fuhrt.
[0033] Des Weiteren zeigt sich uberraschenderweise auch, dass die Verwendung von Poloxamer 188 oder Poloxamer 388 alleine ebenfalls nicht geeignet ist, die erfindungsgemaße Aufgabe zu losen.
Figur 4 zeigt diesbezuglich die Verwendung von 30 Gew.-% Poloxamer 188 bzw. von 30 Gew.-% Poloxamer 388 (Handelsname Pluronic F108®). Poloxamer 188 alleine bildet bei 17 Gew.-%, 18 Gew.-% und 19 Gew.-% keine Gele und ergibt bei 50 Gew.-% eine pastose Masse.
Des Weiteren ist Poloxamer 388 alleine bei 18 Gew.-% und 20 Gew.-% flussig und bildet keine Gele.
Die erfindungsgemaße Aufgabe wird daher nur durch die Verwendung von Poloxamer 407 gelost.
[0034] Wie oben erwahnt, kommt der Viskositat im Bereich der Korpertemperatur eine besondere Bedeutung zu, da die Eigenschaften nach Auftragen auf die Wunde bzw. die Haltbarkeit des Gels von großem Interesse sind.
Diesbezuglich haben sich die erfindungsgemaßen Gele ebenfalls als hervorragend geeignet erwiesen. Insbesondere weisen die erfindungsgemaßen Gele eine hohe Viskositat und Festigkeit auf und ermoglichen damit einen sehr guten mechanischen Schutz der Wunde.
[0035] Unerwarteterweise zeigen die erfindungsgemaßen Gele zudem eine sehr hohe antibakterielle Wirksamkeit bei geringer Wirkstoffkonzentration. So erfullt das erfindungsgemaße Gel schon bei einem Wirkstoffgehalt von 0,05 Gew.-% Octenidin die Anforderungen der DIN EN 1276 (vergleiche Beispiel 3), ohne dass zusatzlich Phenoxyethanol verwendet wird. Uberraschenderweise zeigte Octenidin eine noch hohere Wirksamkeit als Polihexanid.
[0036] Zudem fuhrt die erfindungsgemaße Verwendung von Octenidin und Polihexanid in einem Poloxamergel zu sedimentationsstabilen Gelen und ermoglicht erstmals die Herstellung von antiseptischen Gelen auf der Basis von Poloxamer.
Ein Vorteil des sprunghaften Viskositatsanstiegs besteht darin, dass das Gel leicht und bequem aufgetragen werden kann, sich dann aber schnell verfestigt.
[0037] Die erfindungsgemaße Aufgabe wird durch die nachfolgend beschriebenen antiseptischen Gele gelost.
[0038] Die erfindungsgemaßen Gele sind auf der Basis von Poloxamer 407, wobei kein weiteres Poloxamer aus der Gruppe bestehend aus: Poloxamer 108, Poloxamer 182, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 331, Poloxamer 338, enthalten ist. Noch weiter bevorzugt ist, dass außer Poloxamer 407 kein weiteres Poloxamer enthalten ist. Noch weiter bevorzugt ist, dass außer Poloxamer 407 kein zusatzliches Tensid enthalten ist. Am meisten bevorzugt ist, dass außer Poloxamer 407 kein weiteres Poloxamer und kein weiteres Tensid enthalten ist.
[0039] Der Ausdruck "Poloxamer", so wie hier verwendet umfasst Blockpolymerisate aus einem lipophilen (z.B. Polypropylenglykol) und zwei hydrophilen Molekulteilen (z.B. Polyethylenglykol), die durch Copolymerisation von Propylenoxid und Ethylenoxid gewonnen werden. Die bekannten Poloxamere werden meist als "Poloxamer" in Verbindung mit einer Nummer bezeichnet.
[0040] Der Ausdruck "Tensid", so wie hier verwendet umfasst oberflachenaktive Verbindung aus der Gruppe bestehend
aus Sulfonaten, Sulfaten, Phosphonaten, Phosphaten, kationischen Tensiden oder Gemischen davon.
[0041] Bevorzugt weist das Gel einen Gehalt an Poloxamer 407 zwischen 16 Gew.-% und weniger als 20 Gew.-%, bevorzugt zwischen 16 Gew.-% und 19 Gew.-%, weiter bevorzugt zwischen 17 Gew.-% und 19 Gew.-%, noch weiter bevorzugt zwischen großer als 17 Gew.-% und 19 Gew.-%, weiter bevorzugt zwischen 18 Gew.-% und 19 Gew.-% auf.
[0042] Zusatzlich ist es bevorzugt, dass die erfindungsgemaße Gelzusammensetzung Wasser enthalt. Bevorzugterweise wird ein Wassergehalt von mindestens 58%, weiter bevorzugt mindestens 68% verwendet.
[0043] Zusatzlich ist es bevorzugt, dass das erfindungsgemaße Gel Glycerin enthalt. Besonders bevorzugt werden
7-15 Gew.-%, weiter bevorzugt 9-12 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 10-12 Gew.-% Glycerin, eingesetzt.
[0044] Das erfindungsgemaße Gel enthalt die aktiven Wirkstoffe Polihexanid und/oder Octenidin, bevorzugterweise Octenidin und besonders bevorzugt wird ein Gemisch der beiden Wirkstoffe eingesetzt.
Bevorzugterweise betragt der Gehalt der einzelnen aktiven Wirkstoffe zwischen 0,01 Gew.-% und 2 Gew.-%, weiter bevorzugt zwischen 0,01 Gew.-% und 0,1 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,05 Gew.-% und weniger als 0,1 Gew.-%. Bevorzugt ist ein Gemisch der beiden Wirkstoffe, wobei die Wirkstoffe jeweils in den vorstehend genannten Mengen verwendet werden.
[0045] Zusatzlich ist es bevorzugt, dass die erfindungsgemaßen Gele einen sprunghaften Viskositatsanstieg in dem Temperaturbereich zwischen 18˚C und 25˚C aufweisen, wobei der sprunghafte Viskositatsanstieg innerhalb von 2˚C erfolgt.
Der Ausdruck "innerhalb von 2˚C" bedeutet hierbei, dass der sprunghafte Viskositatsanstieg innerhalb eines Bereichs von 2˚C erfolgt. Besonders bevorzugt sind antiseptische Gele, die einen sprunghaften Viskositatsanstieg zwischen 19˚C und 21 ˚C aufweisen.
[0046] Des Weiteren ist es zusatzlich bevorzugt, dass das Gel Verbindungen enthalt, die die antibakterielle Wirkung von Octenidin und/ oder Polihexanid verstarken bzw. beschleunigen.
Geeignete Verbindungen hierfur konnen beispielsweise aus der Gruppe ausgewahlt werden, bestehend aus: alpha-Hydroxysauren, beta-Hydroxysauren oder andere Carbonsauren, (C1-C4)alkyl-Carbonsauren, (C6-C12)aryl-Carbonsauren, (C6-C12)aralkyl-Carbonsauren, (C6-C12)alkaryl-Carbonsauren, Gelatorverbindungen, phenolischen Verbindungen (wie bestimmte Antioxidanzien und Parabene), (C1-C10)-Monohydroxyalkohol, oder Glykolether bzw. Gemische davon. Die alpha-Hydroxysauren bzw. beta-Hydroxysauren und die anderen Carbonsauren liegen hierbei bevorzugterweise in ihrer protonierten Form in dem Gel vor.
Derartige Verbindungen konnen beispielsweise in einer Menge von 0,01 Gew.-% bis 2 Gew.-% verwendet werden.
[0047] Damit sich eine Zusammensetzung mit insgesamt 100 Gew.-% ergibt, kann der Wassergehalt bei Verwendung zusatzlicher Bestandteile (außer Glycerin, Poloxamer 407 und Wirkstoffen) entsprechend verringert werden.
[0048] Die Herstellung der erfindungsgemaßen Gele kann mit Methoden erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind.
Beispielsweise kann die Herstellung des Gels durch Auflosen des Poloxamers 407 bei Temperaturen oberhalb von 70˚C
oder aber bei ca. 5 - 10 C˚ erfolgen.
[0049] Bevorzugterweise erfolgt die Herstellung des Gels bei tiefen Temperaturen, da dadurch keine Zersetzung des Wirkstoffs eintreten kann. Die Herstellung eines erfindungsgemaßen antiseptischen Gels ist auch in Beispiel 1 beschrieben.
[0050] Die Bestimmung der Viskositat in Abhangigkeit der Temperatur kann ebenfalls mit Messmethoden durchgefuhrt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Der Begriff "sprunghafter Viskositatsanstieg" bezieht sich bevorzugterweise auf einen Viskositatsanstieg innerhalb von 2˚C, weiter bevorzugt innerhalb von 1,5˚C und weiter bevorzugt innerhalb von 1˚C von mindestens 20 Pa s, weiter bevorzugt von mindestens 25 Pa s, noch weiter bevorzugt 27 Pa s, weiter bevorzugt von mindestens 30 Pa s, weiter bevorzugt von mindestens 35 Pa s, weiter bevorzugt von mindestens 40 Pa s, noch weiter bevorzugt von mindestens 45 Pa s und am meisten bevorzugt von mindestens 50 Pa s.
Der Viskositatsanstieg bezieht sich hierbei auf die großte Differenz der Werte fur die Viskositat in dem jeweiligen Bereich, wobei der großte Wert fur die Viskositat bei einer hoheren Temperatur als der niedrigste Wert fur die Viskositat auftreten muss.
DaDifferenzwerte gemessen werden, ist jedes bekannte Absolut-Messverfahren fur die Messung der Viskositat geeignet.
Relativ-Messsysteme wie beispielsweise ein Brookfield-Viskosimeter sind nicht geeignet. Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines Rheometers in Form einer Platte-Kegelapparatur (50 mm Durchmesser, Winkel 1˚) und einer Scherrate von 5 1/s bei einer Heizrate von 3 ˚C pro Minute uber den Bereich von 15 ˚C bis 30 ˚C.
Beschreibung der Figuren
[0051] Figur 1 zeigt den Viskositatsanstieg von verschiedenen Gelen mit unterschiedlichen Gehalten an Poloxamer (16 Gew.-% bis 20 Gew.-%). Die in der nachfolgenden Tabelle 1 angegebenen Gele werden in Figur 1 durch unterschiedliche
Symbole dargestellt.
[0052] Figur 2 zeigt den Viskositatsanstieg eines Gels mit 18 Gew.-% Poloxamer 407 und 20 Gew.-% Poloxamer
188. Die nachfolgende Tabelle 2 gibt die Zusammensetzung dieses Gels an.
[0053] Figur 3 zeigt den Viskositatsanstieg von verschiedenen Gelen mit Poloxamer 407 und unterschiedlichen Gehalten an Poloxamer 188. Die in der nachfolgenden Tabelle 3 angegebenen Gele werden in Figur 3 durch unterschiedliche Symbole dargestellt.
[0054] Figur 4 zeigt den Viskositatsanstieg von zwei verschiedenen Gelen mit Poloxamer 188 oder Poloxamer 388.
Die in der nachfolgenden Tabelle 4 angegebenen Gele werden in Figur 4 durch unterschiedliche Symbole dargestellt.
[0055] Nur die Gele (Nummern 2, 3, 4 und 5) mit einem Poloxamergehalt von mindestens 17% weisen einen sprunghaften Anstieg der Viskositat in einem Temperaturbereich zwischen 18˚C und 25˚C auf.
[0056] Die Gele aus Figur 1 wurden wie folgt hergestellt: Polihexanid-Losung (30%-ig), Glycerin, Wasser und Poloxamer
werden zusammen in einen verschließbaren Behalter verwogen und uber Nacht bei 4 - 8˚C aufbewahrt. Nach
vollstandiger Losung wird der Ansatz durch Ruhren homogen gemischt und bei Raumtemperatur gelagert. Die Gele
konne aber auch, auf andere Weise hergestellt werden, beispielsweise bei erhohter Temperatur.
Beispiel 2:
[0057] Ein Poloxamergel mit einem Gehalt von 0,3 Gew.-% Polihexanid, 10 Gew.-% Glycerol, 18 Gew.-% Poloxamer
407 und 71,8 Gew.-% Wasser weist einen sprunghaften Viskositatsanstieg im Temperaturbereich von 18˚C bis 19˚C auf.
Beispiel 3:
[0058] Ein Poloxamergel mit einem Gehalt von 0,05 Gew.-% Octenidin Dihydrochlorid, 10 Gew.-% Glycerol, 18 Gew.-
% Poloxamer 407 und 71,95 Gew.-% Wasser weist einen sprunghaften Viskositatsanstieg im Temperaturbereich von
19˚C bis 21˚C auf.
[0059] Dieses Poloxamergel mit 0,05 Gew.-% Octenidin Dihydrochlorid erfullte die Anforderungen der DIN EN 1276
nach 1 Stunde und 24 Stunden Einwirkzeit. Bei einer Prufkonzentration von 80% und einer Belastung mit 0,3% Rinderalbumin
lagen die Reduktionen bei allen Testkeimen uber den geforderten 5 log-Stufen.
Tabelle 5:
S. aureus E. coli Ec. hirae P. aeruginosa
1 h >5,27 log >5,29 log >5,31 log >5,27 log
24 h >5,27 log >5,29 log >5,31 log >5,27 log
Patentansprüche
1. Antiseptisches Gel auf der Basis von Poloxamer 407, umfassend Octenidin und/ oder Polihexanid als Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass das Gel zwischen 16 Gew.-% und weniger als 20 Gew.-% Poloxamer 407, jedoch kein weiteres Poloxamer aus der Gruppe bestehend aus, Poloxamer 108, Poloxamer 182, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 331 und Poloxamer 338, enthalt, wobei das Gel in dem Temperaturbereich zwischen 18˚C und 25˚C innerhalb eines Bereichs von 2˚C einen Viskositatsanstieg von mindestens 20 Pa s aufweist.
2. Antiseptisches Gel nach einem der vorangegangenen Anspruche, dadurch gekennzeichnet, dass zusatzlich Wasser und Glycerin als Bestandteile enthalten sind.
3. Antiseptisches Gel nach einem der vorangegangenen Anspruche, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Octenidin und/ oder Polihexanid zwischen 0,01 Gew.-% und 2 Gew.-% liegt,
4. Antiseptisches Gel nach einem der vorangegangenen Anspruche, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Octenidin und/ oder Polihexanid zwischen 0,05 Gew.-% und weniger als 0,1 Gew.-% liegt.
5. Antiseptisches Gel nach einem der vorangegangenen Anspruche, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen 7 Gew.-% und 15 Gew.-% Glycerin enthalten ist.
6. Antiseptisches Gel nach einem der vorangegangenen Anspruche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 58 Gew.-% Wasser enthalten sind.
7. Antiseptisches Gel nach einem der vorangegangenen Anspruche, dadurch gekennzeichnet, dass es außer Poloxamer 407 kein weiteres Poloxamer enthalt.
8. Antiseptisches Gel nach einem der vorangegangenen Anspruche, dadurch gekennzeichnet, dass es aus Poloxamer 407, Octenidin und/ oder Polihexanid, Glycerin und Wasser besteht.
9. Verfahren zur Herstellung eines antiseptischen Gels nach einem der vorangegangenen Anspruche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Herstellung unter aseptischen Bedingungen durchfuhrt.
10. Verwendung von Octenidin oder Polihexanid zur Herstellung eines antiseptischen Gels auf Poloxamerbasis zur Behandlung von Wunden, wobei das Gel zwischen 16 Gew.-% und weniger als 20 Gew.-% Poloxamer 407, jedoch kein weiteres Poloxamer aus der Gruppe bestehend aus Poloxamer 108, Poloxamer 182, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 331 und Poloxamer 338 enthalt, und das Gel in dem Temperaturbereich zwischen 18˚C und 25˚C innerhalb eines Bereichs von 2˚C einen Viskositatsanstieg von mindestens 20 Pa s aufweist.
11. Verwendung eines Gemisches aus 16 Gew.-% bis 20 Gew.-% Poloxamer 407, 7 - 15 Gew.-% Glycerin und mehr als 58 Gew.-% Wasser zur Erzeugung eines sprunghaften Vskositatsanstiegs eines Gels in einem Temperaturbereich zwischen 18˚C und 25˚C, wobei der sprunghafte Viskositatsanstieg innerhalb von 2˚C erfolgt und wobei außer Poloxamer 407 kein weiteres Poloxamer enthalten ist.
Übersetzung - Ungarisch SEB KEZELÉSÉRE SZOLGÁLÓ GÉL
A jelen találmány tárgya poloxamer 407 alapú, octenidin és/vagy polihexanid hatóanyagot tartalmazó nagyon erős antibakteriális hatású fertőtlenítő gél. A találmány szerinti kompozíciók ideális sebkezelő gélt eredményeznek, amely ehhez még az előállításra, tárolásra és alkalmazásra vonatkozó legmagasabb követelményeit is kielégíti. Ezenkívül a találmány szerinti gélek még különösen előnyösek akkor, ha 18 oC és 25 oC között ugrásszerű viszkozitásnövekedést mutatnak. A jelen találmány értelmében az „ugrásszerű”-nek előnyösen a 2 oC-on belüli legalább 20 Pa*s viszkozitásnövekedést tekintjük.
A helyi fertőtlenítőszerek jelentősége a sebkezelésben nem vitatható. A múltban gyakran helyi antibiotikumokat alkalmaztak, mint például klórtetraciklin, framicetin, gentamicin, neomicin/bacitracin, nitrofurazon und tirotricin. Erről az anyagcsoportról manapság hatásspektrum-hiányosságok, rezisztencia kialakulása, sebgyógyulás gátlása, lokális bőrreakciók és kontaktallergiák miatt lemondtak. Más sebfertőtlenítők, például a 8-kinolinolszulfát, klóramin-T, klórhexidin, etakridinlaktát, kálium-permanganát és a higanykészítmények elavultnak számítanak, mivel gyakran lokális reakciókhoz, a seb és a fehérnemű elszíneződéséhez és részben kifejezetten sebgyógyulás-gátláshoz vezetnek. Jelentősége van még a PVP(povidon)-jód készítményeknek, amelyek lényeges hátrányai a nehezen kimosható elszíneződésekben, a fehérjehibában és a terhesség és szoptatási időszakra vonatkozó kontraindikációkban, valamint a pajzsmirigy funkciózavaraiban jelentkeznek.
Egy korszerű, helyi hatású fertőtlenítőszerrel szemben a követelmények az alábbiak: nem színező, fájdalommentesen alkalmazható, szisztémás hatás nélküli, rövid időn belül hatásos, allergológiai szempontból ártalmatlan, széles hatásspektrumú, rezisztenciaveszély nélküli.
A polihexanid a biguanidok csoportjába tartozik. A kationos biguanidrész a bakteriális sejtmembrán savas foszfolipid-részszerkezeteivel van kölcsönhatásban és megnöveli ezek permeabilitását (Eifler-Bollen és társai, Hautarzt (2005) 56: 752). A sejt citoplazma alkotórészeinek, különösen a káliumionok elvesztésével következik be a sejtpusztulás.
A polihexanid a bakteriális sejtmembrán savas lipidjeire való szelektív hatása alapján nagy terápiás szélességű. A széles mikróbaölő spektrumba beletartoznak a Staph. aureus, Strept. faecalis, Strept. lactis, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Enterobacter cloacae és a Saccharomyces spp. Ezenkívül a Chlamydia trachomalis elleni hatásosságát is leírták. A mikróbaölő hatás a kiváltó hatástól és koncentrációtól függően 5-20 perc alatt fellép. A polihexanidnál más helyi fertőtlenítőszerekhez képest nem merül fel fehérjehiba és a terápiás szélesség és szövet-összeférhetőség szempontjából nagyon kedvező megítélésű. A polihexanidot alkalmazzák mind fertőzésveszélynek kitett sebek megelőző kezelésére, mind elfertőződött, akut és krónikus sebek kezelésére.
Az oktenidin-dihidroklorid (itt oktenidinnek nevezett) felületaktív anyag, amely a sejtmembránra ható kationos bisz-piridínium-alkánok csoportjához tartozik. A fertőtlenítőszer 0,1%-ában 2% fenoxietanollal kombinálva oldat formájában alkalmazzák. A hatásspektrum gram-pozitív és gram-negatív baktériumokra, gombákra és egy sor vírusra is kiterjed. A sebre való alkalmazásnál eddig nem volt kimutatható felszívódás, így a jelenlegi tudás szerint a reszorptiv-toxikus kockázatok kizárandók.
Egy terméknek az orvosok, az ápolószemélyzet és a betegek általi elfogadásában nemcsak a fertőtlenítő hatás és a helyi összeférhetőség a döntő. Ideális módon egy sebfertőtlenítőnek a sebre jól kell tapadnia, hogy a beteg helyzetváltozásánál a kifolyást el lehessen kerülni. Átlátszónak kell lennie a sebvizsgálat lehetővé tételére és a sebet nedvesen kell tartania. Ezenkívül könnyen lemoshatónak kell lennie, hogy a seb kötéscserénél fájdalommentesen legyen tisztítható.
Egy ideális sebkezelő gél különösen fontos tulajdonsága, hogy a testhőmérséklet alatt kielégítően folyékony legyen, hogy a sebre jól felhordható legyen. Az alacsony hőmérsékleten mutatott csekély viszkozitás következtében a gél a mélyedésekbe is behatolhat és ezeket kitölthetii. A testhőmérsékletre való felmelegedés alatt a gél viszkozitása a sebet tartósan elzárva megnövekszik.
A hőmérséklet függvényében történő viszkozitásváltozás miatt fellépő problémák lehetnek például fázisszétválás a gél egyes alkotórészeire, illetve a hatóanyagok nem kívánt kiválása. Az eddig ismert gélek a találmány szerinti gélekhez képest lényegesen alacsonyabb víztartalmúak és ezért szobahőmérséklet alatt kevésbé folyékonyak.
Polihexanid és oktenidin oldatok és gélek a kereskedelemben kaphatók. A PRONTOMED GmbH cég például hidroxietil-cellulóz-alapú gélt forgalmaz polihexanid konzerválószerrel (Prontosan®D). Ezek a gélek azonban a sebkezelésre használható ideális gél tulajdonságainak nem felelnek meg. Fontos, hogy ezeknek a géleknek nincs folyáshatára és így a sebből ezek ki is folynak.
Oktenidint vagy polihexanidot tartalmazó poloxameralapú gélek eddig nem voltak hozzáférhetők. A poloxamerek egy lipofil és két hidrofil molekularészből álló, felületaktív tulajdonságokkal rendelkező blokkpolimerizátumok, amelyek alkalmasak átlátszó tenzidgélek képzésére (Nürnberg és társai, (1989) 129: 2183).
A poloxamerek propilénoxid és etilénoxid kopolimerizációjából nyerhetők. E tenzidgélek különlegessége a termotróp szol-gél átalakulásuk. Hidegben elfolyósodnak és magasabb hőmérsékleten felvihető gélt képeznek. A szol-gél átalakulás hőmérséklete a poloxamer típusától és a többi alkotórésztől, például víztől, propilén-glikoltól és glicerintől, valamint ezek tömegarányától függően a 20-30 oC-os tartományban van.
A glicerin alkalmazása propilén-glikol helyett különösen előnyös, mivel a glicerin magasabb viszkozitásnövekedést okoz. E hőmérséklet alatt a folyékony oldat a sebre önthető, és akkor az a szol-gél átalakulással a testhőmérsékletre való melegedés következtében átlátszó géllé gélesedik. Így mély sebüregek is teljesen kitöltődnek. Ezek a gélek semleges pH-júak és nagyon jó bőr és nyálkahártya összeférhetőségük van.
Antibiotikum- és ezüstnitrát-tartalmú poloxamergélek az irodalomból ismertek (Faulkner és társai, Amer. J. Emergency Med. (1997) 15: 20-24; Nalbandian és társai, J. Biomed. Mater. Res. (1972) 6: 583; Nalbandian és társai, J. Biomed. Mater. Res. (1987) 21: 1135).
Ezeknek a fertőtlenítő poloxamergéleknek kereskedelmi alkalmazása iparilag előállított kész gyógyszerekben eddig nem történt meg. Ez részben, például az ezüst-szulfadiazin-tartalmú géleknél, a szuszpendált hatóanyagok instabilitására vezethető vissza, amelyek alacsony hőmérsékleteken - amikor a készítmény folyékony - kiülepednek és a készítmény szegregálódik. Alkalmas fertőtlenítő gélek előállítását csak az oktenidin, illetve polihexanid találmány szerinti mennyiségű poloxamerrel való kombinációjának a találmány szerinti alkalmazása tette lehetővé.
Az US 2006/0051385 szabadalmi irat mikróbaellenes kompozíciókat ismertet, amelyek számos tenzidet tartalmazhatnak és ahol a listában a poloxamert is megemlítik (US 2006/0051385, 2. oldal [0013] és 3. oldal [0023]). E készít¬ményekhez számos alkalmas kationos, fertőtlenítő hatóanyagot írnak le (US 2006/0051385, 28. oldal [0017]). Az ugrásszerű viszkozitásnövekedést mutató poloxameralapú gél előnyös alkalmazását viszont például nem említik.
További sebkezelésre szolgáló géleket közöl a WO 01/85845 szabadalmi irat. Az e dokumentum szerint alkalmazott, seb kezelésére szolgáló gélek poloxameralapúak. A WO 01/85845 szabadalmi irat kitanítása szerint a poloxamerek jelenléte azért előnyös, mert a gélek viszkozitását a sebfolyadékkal való érintkezés során fenntartják (WO 01/85845, 2. oldal, 3. bekezdés). A WO 01/85845 szabadalmi irat a példákban a gélekhez alkalmas hatóanyagok, metronidazol, lidokain és teafaolaj alkalmazását közli. Az oktenidin és polihexanid alkalmazását és ezeknek a hatóanyagoknak a specifikus problémáit ez a dokumentum nem tárgyalja. A WO 01/85845 szabadalmi irat 1. ábrája továbbá az 1. példa szerinti (hatóanyag nélküli) gél viszkozitásának hőmérsékletfüggését ábrázolja. A WO 01/85845 szabadalmi irat 1. ábráján 26 oC és 31 oC között figyelhető meg a gél viszkozitásának növekedése, és emellett a kompozíció 25 oC alatt nem folyékony.
Az EP 0 672 422 gyulladásgátló és fájdalomcsillapító, hatóanyagként nem szteroid propionsav-származékokat tartalmazó, bőrre alkalmazható gélekről számol be (EP 0 672 422, 2. oldal, 5-6. sorok). Itt poloxameralapú gélkompozíciókat alkalmaznak. Ezek a gélek azonban nem mutatnak ugrásszerű viszkozitásnövekedést.
A találmány célkitűzése gélalapú sebfertőtlenítő szer kidolgozása, amely megfelel az ideális sebkezelő géllel szembeni, fent felsorolt követelményeknek és nagyon erős fertőtlenítő hatású.
A fenti feladatot úgy oldottuk meg, hogy az oktenidin és/vagy polihexanid fertőtlenítő hatóanyagokat poloxamergélben a poloxamer 407 találmány szerinti mennyiségével alkalmazzuk.
A jelen találmány tárgya poloxamer 407 alapú fertőtlenítő gél, amely hatóanyagként oktenidint és/vagy polihexanidot, előnyösen oktenidint tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a gél 16 tömeg% és kevesebb, mint 20 tömeg% közötti, előnyösen 16 tömeg% és 19 tömeg% közötti, még előnyösebben 17 tömeg% és 19 tömeg% közötti, még ennél is előnyösebben több, mint 17,5 tömeg% és 19 tömeg% közötti, még előnyösebben 18 tömeg% és 19 tömeg% közötti poloxamer 407-et tartalmaz, viszont további, a poloxamer 108, poloxamer 182, poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 331 és poloxamer 338 csoportjából kiválasztott további poloxamert nem tartalmaz. A tömegszázalékok a késztermékre vonatkoznak. A fertőtlenítő gél a poloxamer 407-en kívül további poloxamert előnyösen nem tartalmaz.
A találmány további előnyös kiviteli formájában a gél a 18-25 oC, előnyösebben 18-24 oC még előnyösebben 19-21 oC közötti hőmérséklet-tartományban 2 oC-on belül, még előnyösebben 1,5 oC-on belül, és legelőnyösebben 1 oC-on belül ugrásszerű pótlólagos viszkozitásnövekedést mutat. A viszkozitásnövekedést előnyösen kúp-sík reométerrel (kúpátmérő: 50 mm, szög: 1o) 5/s nyírássebesség mellett, 3 oC/perc fűtési sebesség mellett 15-30 oC tartományban mérjük.
A találmány különösen előnyös kiviteli formája olyan fertőtlenítő gél, amely további alkotórészként vizet és glicerint tartalmaz. A gél egy további előnyös kiviteli formájában csak oktenidint és/vagy polihexanidet, poloxamer 407-t, glicerint és vizet tartalmaz. Még előnyösebben csak oktenidint alkalmazunk.
További előnyös kiviteli forma olyan fertőtlenítő gél, amelyben az oktenidin és/vagy polihexanid tartalom 0,01 tömeg% és 2 tömeg% között van. Mindkét hatóanyag alkalmazásánál a tömeg%-ban megadott mennyiségi adatok a hatóanyagok összmennyiségére vonatkoznak. Előnyösen csak oktenidint alkalmazunk hatóanyagként.
A fertőtlenítő gél másik kiviteli formájában az oktenidin és/vagy polihexanid mennyisége 0,05 tömeg% és 0,1 tömeg%-nál kisebb érték között van. Előnyösen továbbá csak oktenidint alkalmazunk.
A találmány egy további előnyös kiviteli formája olyan fertőtlenítő gélre vonatkozik, amely 7 tömeg% és 15 tömeg% közötti, előnyösen 9 tömeg% és 12 tömeg% közötti és még előnyösebben 10 tömeg% és 12 tömeg% közötti glicerint tartalmaz.
A találmány még előnyösebb kiviteli formája olyan fertőtlenítő gélre vonatkozik, amely legalább 68 tömeg% vizet, 17 tömeg% és 20 tömeg% poloxamert, 7-10 tömeg% glicerint és 0,01 tömeg% és 2 tömeg% közötti oktenidint vagy polihexanidot tartalmaz. Még előnyösebben 0,05 tömeg% és kevesebb, mint 0,01 tömeg% közötti mennyiségben polihexanidot vagy oktenidint tartalmaz. Előnyösen a megadott mennyiségekben tartalmaz oktenidint.
Ezenkívül a jelen találmány tárgya a fentiekben leírt fertőtlenítő gélek előállítása.
A fertőtlenítő gélek előnyösen aszeptikus körülmények között állíthatók elő. Különösen előnyösen autoklávozást vagy besugárzást nem alkalmazunk.
A jelen találmány tárgya az oktenidin vagy polihexadin alkalmazása sebkezelésre szolgáló fertőtlenítő gél előállítására. A sebek kezelése itt a fertőtlenítő gélnek a betegek sebére való helyi felhordására terjed ki.
A jelen találmány tárgya 17 tömeg% és 25 tömeg% közötti poloxamer 407-et, 15-17 tömeg% glicerint és több mint 58 tömeg% vizet tartalmazó keverék alkalmazása 18-15 oC, előnyösen 19-21 oC közötti hőmérsékleti tartományban ugrásszerű viszkozitásnövekedést mutató gél előállítására, amelynél az ugrásszerű viszkozitásnövekedés 2 oC-on belül következik be, és amely a poloxamer 407 mellett nem tartalmaz további poloxamert.
A találmány szerinti, a 18-25 oC tartományban ugrásszerű viszkozitásnövekedést mutató gélkompozíciók sebek kezelésére szolgáló ideális gélhez különösen alkalmasak, bár ez a hőmérsékleti tartomány jelentősen a 37 oC-os testhőmérséklet alatt van. A szakember különösen azt várná, hogy a viszonylag alacsony hőmérsékleteken fellépő viszkozitásnövekedés a gélek korai „megkötése” miatt a bőrre való felvitelt negatívan befolyásolja. Mégis, az ugrásszerű viszkozitásnövekedés éppen a találmány szerinti tartományban előnyös szemben például a WO 01/785845 szabadalmi iratban közölt magasabb, 26-31 oC-os tartománnyal.
Ezzel kapcsolatban meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti kompozíciók viszkozitásnövekedése a találmány szerinti poloxamertartalommal a 18 25 oC-os tartományba esik és nagyobb, mint az ismert kompozíciók viszkozitásnövekedése. Az 1. ábra bemutatja, hogy a növekvő poloxamertartalommal a viszkozitásnövekedés elmarad és ebből következően túl csekély poloxamertartalom nem előnyös. Ezenkívül növekvő poloxamertartalommal nemcsak a viszkozitásnövekedés tűnik el, hanem a viszkozitásnövekedés nem kívánt módon, magasabb hőmérsékleteken is következik be.
Ezenkívül meglepő módon azt is megállapítottuk, hogy a 18 tömeg% poloxamer 407 (kereskedelmi név: Pluronic F127) alkalmazása 20 tömeg% poloxamer 188-rel (kereskedelmi név: Pluronic F68®) együtt nem alkalmas arra, hogy a kívánt ugrásszerű viszkozitásnövekedést elérjük (ld. 2. ábra). A mennyiségi viszonyok megváltoztatása sem vezet a kívánt tulajdonságokhoz. A 3. ábra mutatja, hogy a poloxamer 188 mennyiségének csökkenése még kevésbé alkalmas gélekhez vezet.
Ezenkívül meglepő módon az is látható, hogy a poloxamer 188 vagy poloxamer 388 önálló alkalmazása sem alkalmas a találmány szerinti feladat megoldására. A 4. ábra ezzel kapcsolatban 30 tömeg% poloxamer 188, illetve 30 tömeg% poloxamer 388 (kereskedelmi név: Pluronic 388) alkalmazását mutatja. A poloxamer 188 önállóan 17, 18 és 19 tömeg%-ban alkalmazva nem képez gélt és 50 tömeg%-nál pasztaszerű masszát alkot. Ezenkívül a poloxamer 388 önállóan 18 és 20 tömeg%-nál folyékony és nem képez gélt. A találmány szerinti feladat csak poloxamer 407 alkalmazásával oldható meg.
Ahogy ezt már fentebb említettük, a testhőmérséklet tartományában jelentkező viszkozitás különös jelentőségű, mivel a gél sebre való felhordás utáni tulajdonságai és rögzítése nagyon fontos. Ezzel kapcsolatban a találmány szerinti gélek ugyancsak kitűnően megfelelnek. A találmány szerinti gélek különösen nagy viszkozitásúak és szilárdságúak és ezzel a sebek nagyon jó mechanikai védelmét is lehetővé teszik.
A találmány szerinti gélek alacsony hatóanyag-koncentráció mellett ehhez még erős antibakteriális hatást is mutatnak. Így a találmány szerinti gél már 0,05 tömeg% oktenidin hatóanyagtartalom mellett kielégíti a DIN EN 1276 szabvány követelményeit (v.ö. 3. példa) anélkül, hogy fenoxietanolt is alkalmaznánk. Meglepő módon az oktenidin még erősebb hatást mutatott, mint a polihexanid.
Az oktenidin és polihexanid poloxamergélben való találmány szerinti alkalmazása még kiülepedésmentes gélekhez is vezet, és ezzel először válik lehetővé poloxameralapú fertőtlenítő gélek előállítása. Az ugrásszerű viszkozitásnövekedés előnye, hogy a gél könnyen és kényelmesen hordható fel és akkor azután viszont gyorsan megszilárdul.
A találmány szerinti feladatot az alábbiakban leírt fertőtlenítő gélekkel oldottuk meg.
A találmány szerinti fertőtlenítő gélek poloxamer 407 alapúak, amelyek további, a poloxamer 108, poloxamer 182, poloxamer 188, poloxamer 237, poloxa-mer 331 és poloxamer 338 csoportból kiválasztott további poloxamert nem tartalmaznak.
Még előnyösebb, ha poloxamer 407-en kívül további poloxamert nem tartalmaznak. Még ennél is előnyösebb, ha poloxamer 407-en kívül nem tartalmaznak más tenzidet. A legelőnyösebb, ha a poloxamer 407-en kívül sem további poloxamert, sem további tenzidet nem tartalmaznak. A tömegszázalékok a késztermékre vonatkoznak. A fertőtlenítő gél a poloxamer 407-en kívül előnyösen további poloxamert nem tartalmaz.
Az itt használt „poloxamer” kifejezés alatt egy lipofil (pl. polipropilén-glikol) és két hidrofil (például polietilén-glikol) molekularészt tartalmazó blokkpolimerizátum értendő, amelyek propilénoxid és etilénoxid kopolimerizálásából nyerhetők. Az ismert poloxamereket a „poloxamer” és egy szám együtt való említésével jelölik.
A „tenzid” kifejezés itt alkalmazva a szulfonátok, szulfátok, foszfonátok, foszfátok, kationos tenzidek vagy keverékeik csoportjából kiválasztott felületaktív vegyületet jelent.
A gél poloxamer 407 tartalma előnyösen 16 tömeg% és kevesebb, mint 20 tömeg% közötti, előnyösen 16 tömeg% és 19 tömeg% közötti, még előnyösebben 17 tömeg% és 19 tömeg% közötti, és még előnyösebben több mint 17 tömeg% és 19 tömeg% közötti, még előnyösebben 18 tömeg% és 19 tömeg% közötti.
Ezenkívül előnyös, ha a találmány szerinti gélkompozíció vizet tartalmaz. A víztartalom legelőnyösebben legalább 58%-os, még előnyösebben legalább 68%-os.
Ezenkívül előnyös, ha a találmány szerinti gél tartalmaz glicerint. Különösen előnyös, ha 7-15 tömeg%, még előnyösebben 9-12 tömeg%, még előnyösebben 10-12 tömeg% glicerint alkalmazunk.
A találmány szerinti gél polihexanid és/vagy oktenidin hatóanyagot tartalmaz, előnyösen oktenidint és különösen előnyösen mindkét hatóanyag keverékét tartalmazza. Az egyes hatóanyagok előnyös mennyisége 0,01 tömeg% és 2 tömeg% közötti, még előnyösebben 0,01 tömeg% és 0,1 tömeg% közötti és legelőnyösebben 0,05 tömeg% és kevesebb, mint 0,1 tömeg% közötti. Előnyös mindkét hatóanyag keveréke, amelynél a hatóanyagok mindegyikét az előzőekben említett mennyiségben alkalmazzuk.
Ezenkívül még előnyös, ha a találmány szerinti gélek 18-25 oC hőmérséklettartományban ugrásszerű viszkozitásnövekedést mutatnak, amelynél az ugrásszerű viszkozitásnövekedés 2 oC-on belül történik. A „2 oC-on belül” kifejezés itt azt jelenti, hogy az ugrásszerű növekedés 2 oC-os tartományon belül következik be. Különösen előnyösek azok a fertőtlenítő gélek, amelyek 19-21 oC között mutatják az ugrásszerű viszkozitásnövekedést.
Ezenkívül még előnyös, ha a gél olyan vegyületeket tartalmaz, a melyek az oktenidin és/vagy polihexanid antibakteriális hatását felerősítik, illetve meggyorsítják. Erre alkalmas vegyületeket például az alábbiakból álló csoportból választhatunk: alfa-hidroxisavak, béta-hidroxisavak vagy más karbonsavak, (C1-C4)alkil-karbonsavak, (C6-C12)aril-karbonsavak, (C6-C12)aralkil-karbonsavak, (C6-C12)alkaril-karbonsavak, gélképző vegyületek, fenolvegyületek (mint egyes antioxidánsok és parabének), (C1 C10)-monohidroxi-alkoholok, vagy glikoléterek illetve ezek keverékei. Az alfa-hidroxisavak, illetve béta-hidroxisavak és az egyéb karbonsavak előnyösen protonált formájukban szerepelnek a gélben. Az ilyen jellegű vegyületek például 0,01 tömeg% és 2 tömeg% mennyiségben alkalmazhatók.
Mivel az összetétel összesen 100 tömeg%-nak adódik, a víztartalmat (a glicerinen, a poloxamer 407-en és a hatóanyagokon kívüli) további alkotórészek alkalmazása esetén megfelelően csökkenteni lehet.
A találmány szerinti gélek előállítása a szakember számára ismert módszerekkel történhet. Az előállítás például a poloxamer 407 70 oC feletti vagy akár 5-10 oC fokon való feloldásával történhet.
Az gél előállítása előnyösen alacsony hőmérsékleten történik, mivel így a hatóanyag bomlása nem következhet be. A találmány szerinti fertőtlenítő gél előállítása az 1. példában is le van írva.
A viszkozitás meghatározása a hőmérséklet függvényében ugyancsak a szakember által ismert mérőmódszerekkel határozható meg. Az „ugrásszerű viszkozitásnövekedés” fogalom a legelőnyösebben 2 oC-on belüli, még előnyösebben 1,5 oC-on belüli, és még előnyösebben 1 oC-on belüli legalább 20 Pa*s, még előnyösebben legalább 25 Pa*s, és még előnyösebben 27 Pa*s, előnyösebben legalább 30 Pa*s, előnyösebben legalább 35 Pa*s, előnyösebben 40 Pa*s, még előnyösebben legalább 45 Pa*s és a legelőnyösebben 50 Pa*s értékű viszkozitás¬növekedésre vonatkozik. A viszkozitásnövekedés az adott tartományban fellépő legnagyobb viszkozitásértékek különbségét jelenti, aminél a viszkozitás legnagyobb értékének a legkisebb értékű viszkozitásértékhez tartozónál magasabb hőmérsékleten kell fellépnie. Mivel különbségértékeket mérünk minden ismert abszolút viszkozitásmérő-módszer alkalmas a mérésre.
Relatív mérőrendszerek, mint például Brookfield-viszkoziméter nem megfelelők. Különösen előnyös a kúp-sík készülék kivitelű reométer (50 mm átmérő, 1o-os szög) alkalmazása 5/s nyírási sebességnél, 3 oC/perc fűtési sebességnél a 15-30 oC-os tartományban.
Az ábrák leírása
Az 1. ábra mutatja a különböző gélek viszkozitásnövekedését eltérő (16 tömeg%-20 tömeg%) poloxamertartalmaknál. Az utána következő 1. táblázatban megadott gélek az első ábrán eltérő szimbólumokkal vannak jelölve.
A 2. ábra mutatja 18 tömeg% poloxamer 407-et és 20 tömeg% 188-at tartalmazó gél viszkozitásnövekedését. Az utána következő 2. táblázatban adjuk meg a gél összetételét.
A 3. ábra mutatja eltérő mennyiségű poloxamer 188-at tartalmazó különböző poloxamer 407 gélek viszkozitásnövekedését. Az azt követő 3. táblázatban megadott géleket a 3. ábrán eltérő szimbólumokkal jelöltük.
A 4. ábra mutatja poloxamer 188-at vagy poloxamer 388-at tartalmazó két különböző gél viszkozitásnövekedését mutatja. Az ezt követő 4. táblázatban megadott géleket a 4. ábrán eltérő szimbólumokkal ábrázoljuk.
1. táblázat
összetevők 1. gél 2. gél 3. gél 4. gél 5. gél
20%-os polihexanid 1,50 g 1,50 g 1,50 g 1,50 g 1,50 g
85%-os glicerin 10,0 g 10,0 g 10,00 g 10,0 g 10,0 g
tisztított víz 72,5 g 71,5 g 70,50 g 69,5 g 68,5 g
poloxamer 407 16,0 g 17,0 g 18,00 g 19,0 g 20,0 g
összmennyiség 100,0 g 100,0 g 100,0 g 100,0 g 100,0 g
1. ábra szimbóluma Δ * ○ □ ◊
Csak a legalább 17 % poloxamertartalmú 2., 3., 4. és 5. gélek mutatnak ugrásszerű viszkozitásnövekedést a 18-25 oC-os tartományban.
2. táblázat:
összetevők gél
20 %-os polihexanid 1,50 g
85%-os glicerin 10,0 g
tisztított víz 50,5 g
poloxamer 407 18,0 g
poloxamer 188 20,0 g
összmennyiség 100,0 g
2. ábra szimbóluma ○
3. táblázat:
összetevők 1. gél 2. gél
20 %-os polihexanid 1,50 g 1,50 g
85%-os glicerin 10,0 g 10,0 g
tisztított víz 65,5 g 50,5 g
poloxamer 407 18,0 g 18,0 g
poloxamer 188 5,0 g 10,0 g
összmennyiség 100,0 g 100,0 g
3. ábra szimbóluma Δ *
4. táblázat:
összetevők 1. gél 2. gél
20 %-os polihexanid 1,50 g 1,50 g
85%-os glicerin 10,0 g 10,0 g
tisztított víz 58,5 g 50,5 g
poloxamer 188 30,0 g
poloxamer 388 30,0 g
összmennyiség 100,0 g 100,0 g
4. ábra szimbóluma □ ∇
1. példa
Az 1. ábra géljeit az alábbiak szerint állítottuk elő: polihexanid 30%-os oldatát, glicerint, vizet és poloxamert zárható tartályba összemérünk és éjszakára 4-8 oC-on állni hagyjuk. A teljes oldódás után az előkeveréket keveréssel homogénre keverjük és szobahőmérsékleten tároljuk. A gélek azonban más módon is előállíthatók, pél-dául magasabb hőmérsékleten.
2. példa:
0,3 tömeg% polihexanidot, 10 tömeg% glicerint, 18 tömeg% poloxamer 407-et és 71,8 tömeg% vizet tartalmazó poloxamergél 18-19 oC-os hőmérsékleti tartomány-ban ugrásszerű viszkozitásnövekedést mutat.
3. példa:
0,05 tömeg% oktenidin-dihidrokloridot, 10 tömeg% glicerint, 18 tömeg% poloxamer 407-et és 71,95 tömeg% vizet tartalmazó poloxamergél a 19-21 oC-os hőmérsékleti tartományban ugrásszerű viszkozitásnövekedést mutat.
Ez a 0,05 tömeg% oktenidin-dihidrokloridot tartalmazó poloxamergél 1 óra és 24 óra után kielégítette a DIN EN 1276 követelményeit. 80%-os vizsgálati koncentrációnál és 0,3% marhaalbumin terhelésnél az élőcsíraszám-csökkenés valamennyi tesztcsíránál 5 nagyságrendnél nagyobb volt.
5. táblázat
S. aureus E. coli Ec. hirae P. aeruginosa
1 h >5,27 log >5,29 log >5,31 log >5,27 log
24 h >5,27 log >5,29 log >5,31 log >5,27 log
Szabadalmi igénypontok
1. Poloxamer 407 alapú, oktenidint és/vagy polihexanidot tartalmazó fertőtlenítő gél, amelyre jellemző, hogy a gél 16 tömeg% és kevesebb, mint 20 tömeg% poloxamer 407-et tartalmaz, viszont a poloxamer 108, poloxamer 182, poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 331 és poloxamer 338 csoportból egyetlen további poloxamert sem tartalmaz, amely gél a 18-25 oC-os hőmérséklettartományban 2 oC-on belüli tartományban legalább 20 Pa*s viszkozitásnövekedést mutat.
2. Az 1. igénypont szerinti fertőtlenítő gél, amelyre jellemző, hogy víz és glicerin alkotórészt is tartalmaz.
3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti fertőtlenítő gél, amelyre jellemző, hogy az oktenidin- és/vagy polihexadintartalma 0,01 tömeg% és 2 tömeg% közötti.
4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti fertőtlenítő gél, amelyre jellemző, hogy az oktenidin- és/vagy polihexadintartalma 0,05 tömeg% és 0,1 tömeg%-nál kisebb érték közötti.
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti fertőtlenítő gél, amelyre jellemző, hogy 7 tömeg% és 15 tömeg% közötti glicerint tartalmaz.
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti fertőtlenítő gél, amelyre jellemző, hogy legalább 58 tömeg% vizet tartalmaz.
7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti fertőtlenítő gél, amelyre jellemző, hogy a poloxamer 407-en kívül nem tartalmaz további poloxamert.
8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti fertőtlenítő gél, amelyre jellemző, hogy poloxamer 407-ből, oktenidinből és/vagy polihexanidből, glicerinből és vízből áll.
6. Eljárás az előző igénypontok bármelyike szerinti fertőtlenítő gél előállítására, amelyre jellemző, hogy az előállítást aszeptikus körülmények között hajtjuk végre.
10. Oktenidin vagy polihexanid alkalmazása sebek kezelésére szolgáló poloxa-meralapú fertőtlenítő gél előállítására, amelynél a gél a gél 16 tömeg% és kevesebb, mint 20 tömeg% közötti poloxamer 407-et tartalmaz, viszont a poloxamer 108, poloxamer 182, poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 331 és poloxamer 338 csoportból egyetlen további poloxamert sem tartalmaz, és amely gél a 18-25 oC-os hőmérséklettartományban 2 oC-os tartományon belül legalább 20 Pa*s viszkozitásnövekedést mutat.
11. 16 tömeg% és 20 tömeg% közötti poloxamer 407-ből, 7-15 tömeg% glicerinből és több mint 58% vízből álló keverék alkalmazása gél ugrásszerű viszkozitásának növelésére a 18-25 oC hőmérséklettartományban, ahol az ugrásszerű viszkozitásnövekedés 2 oC-on belül történik, és amely keverék a poloxamer 407 mellett nem tartalmaz további poloxamert.
Az ábrák feliratai:
1. ábra:
Figur 1 1. ábra
Abdeckendes Wundgel - Temperaturkurven Fedő sebgél - hőmérsékletgörbék
Temperature T Hőmérséklet, T
2. ábra:
Figur 2 2. ábra
Abdeckendes Wundgel - Temperaturkurven Fedő sebgél - hőmérsékletgörbék
Temperature T Hőmérséklet, T
Wolff Arzneitmittel Wolff Arzneitmittel
3. ábra:
Figur 3 3. ábra
Abdeckendes Wundgel - Temperaturkurven Fedő sebgél - hőmérsékletgörbék
Temperature T Hőmérséklet, T
Wolff Arzneitmittel Wolff Arzneitmittel
4. ábra:
Figur 4 4. ábra
Abdeckendes Wundgel - Temperaturkurven Fedő sebgél - hőmérsékletgörbék
Temperature T Hőmérséklet, T
Wolff Arzneitmittel Wolff Arzneitmittel
Französisch > Ungarisch: POLYMERES .... acide acrylique - fascicule de brevet General field: Rechts- und Patentwesen Detailed field: Chemie, -technik
Ausgangstext - Französisch POLYMERES OBTENUS PAR UTILISATION DE CoMPOSES SOUFRES CoMME AGENTS DE TRANSFERT POUR LA POLYMERISATION RADICALAIRE CoNTROLEE DE L" ACIDE ACRYLIQUE ET LEURS APPLICATIONS
[0001] L’invention Concerne des homopolymères de l’acide acrylique et/ou des Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles obtenus par un procédé de polymérisation radicalaire Contrôlée de type RAFT dans l’eau d’homopolymères de l’acide acrylique et/ou de Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles, utilisant Comme agent de transfert des Composés de formule (I’):
- où R1 désigne un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical aromatique simple ou substitué par une chaîne alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ;
- et où M1 et M2 désignent l’atome d’hydrogène, un sel d’amine, l’ammonium ou un cation alcalin, et sont identiques ou différents. [0002] Ces homopolymères de l’acide acrylique et/ou ces Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles sont caractérisés en ce qu’ils ont un polimolekularitási index inférieur à 2,2 et Contiennent en bout de chaîne un motif qui répond à la formule (I):
- où R1 désigne un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical aromatique éventuellement substitué par une chaîne alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ;
- et où M désigne l’atome d’hydrogène, un sel d’amine, l’ammonium ou un cation alcalin.
[0003] La méthode MALDI TOF permet de mettre en évidence la présence du motif de formule (I) en bout de chaîne des polymères selon l’invention. Cette méthode est une technique d’analyse en temps de vol par spectrométrie de masse bien Connue de l’homme du métier («Controlled radical polymerization of acrylic acid in protic media», Macromolecules, 2001, 34, 5370 et «Synthesis and characterization of poly(acrylic acid) produced by RAFT polymerization: application as a very efficient dispersant of CaCO3, kaolin, and TiO2», Macromolecules, 2003, 36, 3066).[0004] L’invention Concerne aussi l’utilisation Comme agents d’aide au broyage et/ou d’aide au Cobroyage de matières minérales dans l’eau, desdits homopolymères de l’acide acrylique et/ou desdits Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles.[0005] L’invention Concerne aussi l’utilisation Comme agents de dispersion de matières minérales dans l’eau, desdits homopolymères de l’acide acrylique et/ou desdits Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles.[0006] L’invention Concerne aussi les suspensions aqueuses de matières minérales broyées et/ou Cobroyées avec les polymères selon l’invention.
L’invention Concerne aussi les dispersions aqueuses de matières minérales dispersées avec les polymères selon l’invention.[0007] L’invention Concerne aussi l’utilisation desdites dispersions et suspensions aqueuses de matières minérales,
dans les formulations papetières, et notamment dans les sauces de Couchage et les charges de masse,
dans des formulations de peinture, de plastique, de ciment, de céramique,
dans des formulations pour le traitement des eaux,
des formulations détergentes, Cosmétiques et dans des boues de forage.[0008] La Demanderesse tient à préciser ici que tout dispersant utilisé dans le traitement des eaux a également une fonction anti-tartre. [0009] Elle précise également que l’utilisation de cesdites dispersions et suspensions aqueuses dans des formulations plastique passe par une étape de séchage de cesdites dispersions et suspensions, étape bien Connue de l’homme du métier.[0010] L’invention Concerne aussi l’utilisation directe, Comme agent dispersant, des homopolymères de l’acide acrylique et/ou des Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles selon l’invention,
dans les formulations papetières, et notamment dans les sauces de Couchage et les charges de masse,
dans des formulations de peinture, de ciment, de céramique,
dans des formulations pour le traitement des eaux,
dans des formulations détergentes, Cosmétiques, et dans des boues de forage.[0011] L’invention Concerne aussi l’utilisation directe, Comme agent antitartre, des homopolymères de l’acide acrylique et/ou des Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles selon l’invention, dans des formulations pour le traitement des eaux.[0012] L’invention Concerne aussi les formulations papetières, et notamment les sauces de Couchage et les charges de masse, les formulations de peinture, de plastique, de ciment, de céramique, les formulations pour le traitement des eaux, les formulations détergentes, Cosmétiques et les boues de forage, obtenues par utilisation dans lesdites formulations des dispersions et suspensions aqueuses de matières minérales selon l’invention.[0013] L’invention Concerne aussi les formulations pour le traitement des eaux, obtenues par utilisation directe des polymères selon l’invention Comme agent antitartre.[0014] L’invention Concerne enfin
les formulations papetières, et notamment les sauces de Couchage et les charges de masse, les formulations de peinture, de ciment, de céramique, les formulations pour le traitement des eaux, les formulations détergentes, Cosmétiques, et les boues de forage, obtenues par utilisation directe Comme agent dispersant
dans lesdites formulations des polymères selon l’invention.[0015] Les homopolymères de l’acide acrylique,
ainsi que les Copolymères de l’acide acrylique avec des monomères hydrosolubles sont aujourd’hui bien Connus Comme étant des produits aux applications multiples,
notamment dans le domaine des suspensions et des dispersions aqueuses de matières minérales Comme agents de dispersion ou Comme agents d’aide au broyage, mais aussi Comme agent dispersant dans le domaine plus générale des formulations aqueuses telles que notamment celles employées dans le domaine papetier pour la fabrication des sauces de Couchage ou de la charge de masse, ou dans le domaine des peintures aqueuses.[0016] Obtenir de tels homopolymères et Copolymères avec un taux de Conversion élevé (notamment supérieurs à 90 %) c’est-à-dire un rendement de réaction optimum, un faible polimolekularitási index (notamment inférieur à 2,2), une masse moléculaire Contrôlée c’est-à-dire la possibilité pour le fabricant d’obtenir la masse moléculaire de son choix, est donc un enjeu de très haute importance pour l’homme du métier.[0017] A cet effet, il est bien Connu d’utiliser des procédés de polymérisation radicalaire Contrôlée (CRP: Controlled Radical Polymerization), tout en visant les propriétés requises pour les homopolymères et les Copolymères ainsi obtenus.[0018] Parmi elles, les premières ont été l’ATRP (Atom Transfer Radical Polymerization) et la NMP (Nitroxide Mediated Polymerization). On s’est néanmoins rendu Compte qu’elles n’étaient pas Complètement satisfaisantes. Avec l’ATRP, il a été démontré dans le document « Atom-transfer radical polymerization and the synthesis of polymeric materials » (Advanced Materials (1998), 10 (12), 901-915), que la polymérisation de l’acide acrylique était difficile. En effet, l’acide acrylique réagit rapidement avec le catalyseur, donnant naissance à des Composés qui ne permettent pas de Contrôler efficacement l’polimolekularitási index du produit final (voir page 910).
Toutefois, le document FR 2 797 633 propose une méthode de polymérisation de monomères acryliques et méthacryliques par cette voie.
Cependant, ces documents font apparaître de nouveaux problèmes à l’homme du métier.
En effet, le procédé ATRP met en oeuvre des catalyseurs à base de sels de cuivre qui engendrent des pollutions non souhaitables ; on va aussi retrouver le cuivre dans les produits synthétisés, ce que ne souhaite pas nécessairement l’homme du métier.[0019] Dans le cas de la NMP, d’autres travaux ont montré que le groupement acide était impliqué dans des réactions annexes avec les nitroxides, Conduisant à des sous produits de réaction, Comme il est décrit dans le document « Rate Enhancement of Living Free-Radical Polymerizations by an Organic Acid Salt » (Macromolecules (1995), 28(24), 8453-8455).
En outre, dans le cas de la synthèse de l’acide polyacrylique à partir de cette technique, il a été montré que le taux de Conversion ne suivait pas le degré de polymérisation (« Direct synthesis of Controlled poly(styrene-coacrylic acid)s of various Compositions by nitroxide-mediated random Copolymerization », Macromol. Chem. Phys. (2003), 204, 2055-2063): il est donc malaisé d’utiliser cette méthode pour Contrôler précisément le degré de polymérisation de l’acide acrylique.[0020] L’homme du métier s’est alors orienté vers une autre technique de polymérisation radicalaire Contrôlée: la RAFT (Reversible Addition Fragmentation Transfer). [0021] Il a d’abord développé des procédés de type RAFT faisant intervenir des agents de transfert fabriqués dans des solvants et des polymères synthétisés eux aussi en présence de solvants.[0022] On Connaît ainsi le document EP 0 910 587 qui décrit un procédé de fabrication de Composés de formule générale Z(C=S)SR, utilisés Comme agent de transfert de chaîne dans des procédés de type RAFT, et qui enseigne qu’il faut choisir un solvant approprié en fonction des monomères qu’on souhaite polymériser, Comme le montre notamment l’exemple 22, en utilisant le diméthylformamide pour la synthèse de l’acide polyacrylique. De plus, la Demanderesse Constate que le taux de Conversion est particulièrement faible car égal à 17,5 %.[0023] On a Continué à étudier cette voie et l’homme du métier dispose aussi aujourd’hui du document « Controlled polymerization of acrylic acid under 60Co irradiation in the presence of dibenzyl trithiocarbonate » (Journal of Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry (2001), 39, 3934-3939).
Il décrit la polymérisation de l’acide acrylique par la technique RAFT en présence de dibenzyl trithiocarbonate, qui est excité par irradiation au 60Co, puis dilué dans du diméthylformamide. En outre, le dibenzyl trithiocarbonate est préparé en présence de solvant qui doit être évaporé en fin de réaction.[0024] Ce type de procédé présente le double inconvénient de faire intervenir des solvants organiques, tant au niveau de la fabrication de l’agent de transfert, qu’au stade de la polymérisation.
Outre le fait qu’ils puissent être dangereux pour l’utilisateur, nuisibles pour l’environnement, ces solvants doivent être éliminés en fin de réaction pour purifier le produit par évaporation, distillation, ou tout autre moyen bien Connu par l’homme du métier: le procédé n’en est que plus long et plus onéreux.
Il existe donc un besoin indispensable de trouver une solution au problème de la mise au point de procédés ne faisant plus intervenir de solvants organiques, aussi bien lors de la fabrication de l’agent de transfert que lors de la synthèse par voie RAFT des polymères.
L’homme du métier examine donc aujourd’hui les documents dont il dispose pour atteindre cet objectif: ceux-ci peuvent être classés en différentes catégories.[0025] L’homme du métier Connaît notamment des procédés de fabrication de Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles qui mettent en jeu la technologie RAFT et font appel à des agents de transfert particuliers: des xanthates.
Cette méthode est désignée dans la littérature par le terme MADIX (Macromolecular Design via Interchange of Xanthates).[0026] Ainsi, le document « Direct synthesis of double hydrophilic statistical di- and triblock Copolymers Comprised of acrylamide and acrylic acid units via the MADIX process » (Macromolecules Rapid Communications (2001), 22, 18, pages 1497-1503) enseigne la synthèse de différents Copolymères de l’acide acrylique et de l’acrylamide par cette voie, mettant en oeuvre des xanthates particuliers de formule générale RS(C=S)OR’..[0027] Dans cette publication, la synthèse de ces xanthates est réalisée en présence de pyridine, d’éthylène glycol et de dichlorométhane. En outre, il apparaît que les divers Copolymères sont fabriqués dans un milieu essentiellement aqueux, mais qui doit nécessairement Contenir de l’alcool isopropylique pour dissoudre les xanthates (voir page 1498).[0028] De même, le document WO 98/58974 décrit un procédé de type MADIX pour la synthèse de polymères blocs, à partir de monomères éthyléniquement insaturés, d’un initiateur de polymérisation radicalaire, et de xanthates. Les exemples 1.1 à 1.12 démontrent que les xanthates sont toujours fabriqués en présence de solvants organiques. On parvient alors à polymériser l’acide acrylique dans un milieu qui peut Contenir de l’eau, mais obligatoirement un autre solvant tel que l’acétone (exemples 2.25 à 2.28).[0029] On Connaît également le document WO 02/14535 qui décrit la synthèse de Copolymères blocs de l’acide acrylique et de l’acrylamide par la technique MADIX dans un milieu réactionnel Contenant de l’eau et un solvant tel que l’alcool isopropylique. Le choix du solvant, tel qu’indiqué page 22, permet de réguler certaines propriétés du polymère Comme sa masse moléculaire. Conformément aux techniques MADIX, les agents de transfert sont des xanthates non hydrosolubles.[0030] Au regard du problème posé à l’homme du métier, ces procédés ne sont donc pas satisfaisants, car si on peut utiliser l’eau dans le milieu de polymérisation, d’autres solvants organiques y sont encore indispensables. De plus, la synthèse même des xanthates fait intervenir des solvants autres que l’eau.[0031] L’homme du métier se tourne alors vers un autre groupe de procédés de type RAFT, où la polymérisation de l’acide acrylique est réalisée dans un milieu exclusivement aqueux.[0032] Ainsi, le document FR 2 821 620 décrit un procédé de polymérisation du type RAFT de l’acide acrylique et de ses sels, dans un système aqueux ou hydro alcoolique, Conduisant à des polymères de faible polymolécularité en utilisant des Composés particuliers du type RX(C=S)R’ Comme agents de transfert. Il apparaît cependant à la lecture des exemples que ces agents sont fabriqués en présence de solvant qui est éliminé par filtration et/ou évaporation (exemple 1 essais 1 à 8).[0033] De même, « Functional polymers from novel carboxy-terminated trithiocarbonates as highly efficient RAFT agents » (Polymer Preprints (2002), 43(2), 122-123) décrit un procédé de synthèse du S,S’ (α,α‘ acide diméthylacétique) trithiocarbonate par réaction de CS2 avec des ions hydroxydes, suivie par une alkylation en présence de chloroforme et d’acétone. Ce produit est utilisé Comme agent de transfert pour polymériser des acrylates d’alkyle, l’acide acrylique et le styrène, par une technique RAFT, en présence de solvants tels que l’alcool butylique, l’acétone, un solvant aromatique et l’eau dans le cas précis où on souhaite polymériser l’acide acrylique.[0034] L’homme du métier Connaît encore le document WO 03/66685. On y présente la polymérisation par voie RAFT avec un rendement élevé, un faible polimolekularitási index, et le Contrôle des structures obtenues, de polymères et Copolymères dans un solvant.
L’eau peut être utilisée Comme solvant et l’acide acrylique est revendiqué dans la liste des monomères polymérisables.
Néanmoins, la synthèse de l’agent de transfert est Complexe.
Par ailleurs, elle fait intervenir des solvants autres que l’eau et des températures parfois élevées (supérieures à 100 °C).
A titre d’illustration, l’exemple 11 décrit la synthèse de naphtyl dithiocarbonylthio, qui fait intervenir (parmi d’autres étapes) une étape de chauffage à 145 °C pendant 4 heures, une étape de dissolution dans l’éthanol à 70 °C, et une étape de purification dans l’acétone et l’hexane.[0035] L’homme du métier Connaît enfin le document US 6 596 899 qui décrit des Composés trithiocarbonates particuliers (le S,S’ bis (α,α’ disubstitué α" acide acétique) et ses dérivés), permettant de polymériser par voie RAFT des monomères tels que l’acide acrylique.
La polymérisation s’effectue en présence éventuelle de solvants Comme des alcanes en C6-C12, le toluène, le chlorobenzène, l’acétone, la DMF, ou l’eau.
Ces solvants sont choisis de manière à ne pas se Comporter eux-mêmes Comme agents de transfert.
En revanche, la synthèse des Composés trithiocarbonates est réalisée en présence de solvants organiques dans lesquels les Composés réagissant sont solubles.[0036] Ces documents, s’ils révèlent la possibilité de réaliser des polymérisations de l’acide acrylique par voie RAFT en milieux aqueux ne Constituent pas des solutions acceptables au problème posé à l’homme du métier. En effet, les agents de transfert utilisés doivent être systématiquement fabriqués en présence de solvants organiques.[0037] L’homme du métier Connaît enfin le document FR 2 842 814. Celui-ci décrit un procédé de polymérisation de type RAFT de l’acide acrylique en solution aqueuse, avec un agent de transfert qui est un sel xanthique α-substitué β- carboxylé synthétisé in-situ dans la solution aqueuse.
C’est à sa Connaissance le seul document où la polymérisation de l’acide acrylique et la fabrication des agents de transfert ne font pas intervenir de solvants organiques.
Mais cette solution demeure problématique.
En effet, les sels xanthiques dégagent une odeur nauséabonde, qu’on retrouve au niveau du polymère synthétisé.
Cette odeur Constitue un problème, autant pour le personnel qui est amené à fabriquer lesdits polymères, que pour l’utilisateur final.[0038] Il existe donc un besoin évident pour l’homme du métier de fabriquer par voie RAFT, sans utiliser de solvants organiques, sans mettre en jeu des sels xanthiques odorants, des homopolymères de l’acide acrylique et des Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles.[0039] Cette nécessité est renforcée par de récents travaux qui démontrent, pour la première fois, que l’acide polyacrylique synthétisé par la technique RAFT s’avère être extrêmement efficace Comme agent de dispersion de matières minérales dans l’eau: « Synthesis and characterization of poly(acrylic acid) produced by RAFT polymerization: application as a very efficient dispersant of CaCO3, kaolin, and TiO2 » (Macromolecules 2003, 36, 3066-3077). En effet, cette efficacité au niveau de la dispersion était bien Connue pour l’acide polyacrylique en tant que tel, mais n’avait jamais été démontrée dans le cas d’un homopolymère obtenu par la technique RAFT.[0040] Cependant le seul enseignement global qu’indique ce document est que la diminution de l’polimolekularitási index de l’agent dispersant est un facteur important dans la mise en dispersion de charges minérales telles que le dioxyde de titane, le carbonate de calcium ou le kaolin.[0041] En effet, ce document fait état d’une part de phénomènes d’adsorption Compliqués pour le carbonate de calcium et le kaolin (page 3076 lignes 5-7) et d’autre part de Conditions de synthèse non satisfaisantes pour l’homme du métier: la polymérisation de l’acide acrylique est réalisée en présence de méthanol, d’éthanol, de propanol-2 ou de dioxanne, avec tous les problèmes de Compétition potentiellement existant entre le solvant et l’agent de transfert.[0042] A ce stade, la Demanderesse a poursuivi ses recherches, et a trouvé de manière surprenante des nouveaux homopolymères de l’acide acrylique et des nouveaux Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles fabriqués par voie RAFT, sans utiliser de solvants organiques, sans mettre en jeu des sels xanthiques odorants, et disposant de groupes carboxyliques en bout de chaîne répondant à la formule (I), en mettant au point un procédé de polymérisation radicalaire Contrôlée de type RAFT, dans l’eau, qui met en oeuvre des agents de transfert non odorants et fabriqués dans l’eau.
Ces nouveaux polymères possèdent un taux de Conversion supérieur à 90 %, un polimolekularitási index inférieur à 2,2 et Contiennent en bout de chaîne un motif qui répond à la formule (I).[0043] A ce stade, la Demanderesse tient à indiquer les techniques de mesure de ces différentes grandeurs, qui seront les mêmes dans toute la suite de la présente demande.
Le taux de Conversion est mesuré par chromatographie liquide à haute perfor-mance (HPLC).
Dans cette méthode, les Composants Constitutifs du mélange sont séparés sur une phase stationnaire, et détectés par un détecteur UV.
Après étalonnage du détecteur, on peut à partir de l’aire du pic Correspondant au Composé acrylique obtenir la quantité d’acide acrylique résiduel.
Cette méthode fait partie de l’état de l’art, et est décrite dans de nombreux ouvrages de référence, Comme, par exemple, dans le manuel « Chimie Organique Expérimentale », par M. Chavanne, A. Julien, G. J. Beaudoin, E. Flamand, deuxième Edition, Editions Modulo, chapitre 18, pages 271-325.[0044] La masse moléculaire moyenne en poids ainsi que l’polimolekularitási index sont déterminés en milieux aqueux par une méthode chromatographique par perméation de gel (GPC) ayant pour étalon une série de 5 étalons de polyacrylate de sodium fourni par Polymer Standard Service sous les références PAA 18K, PAA 8K, PAA 5K, PAA 4K et PAA 3K.. [0045] La Demanderesse précise à ce niveau que l’étalonnage polyacrylate est choisi car il lui paraît le mieux adapté pour des polymères acryliques et que les résultats obtenus dépendent du type d’étalonnage utilisé, particulièrement pour l’polimolekularitási index.[0046] De plus, les homopolymères de l’acide acrylique et/ou les Copolymères de l’acide acrylique avec des monomères hydrosolubles selon l’invention possèdent un polimolekularitási index inférieur à 2,2 et s’avèrent être enfin des agents d’aide au broyage et/ou d’aide au Cobroyage ainsi que des agents de dispersion très efficaces pour les suspensions aqueuses de matières minérales.[0047] L’objet de l’invention Concerne les homopolymères de l’acide acrylique et/ou les Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles, obtenus par un procédé de polymérisation radicalaire Contrôlée de type RAFT, dans l’eau, d’homopolymères de l’acide acrylique et/ou de Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles, utilisant Comme agent de transfert des Composés de formule (I’):
- où R1 désigne un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical aromatique éventuellement substitué par une chaîne alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ;
- et où M1 et M2 désignent l’atome d’hydrogène, un sel d’amine, l’ammonium ou un cation alcalin, et sont identiques ou différents. [0048] Ces homopolymères de l’acide acrylique et/ou ces Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles ont un polimolekularitási index inférieur à 2,2 tout en Contenant en bout de chaîne un motif qui répond à la formule (I):
- où R1 désigne un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical aromatique éventuellement substitué par une chaîne alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ;
- et où M désigne l’atome d’hydrogène, un sel d’amine, l’ammonium ou un cation alcalin, et sont identiques ou différents.
[0049] Un autre objet de l’invention est l’utilisation desdits homopolymères de l’acide acrylique et/ou desdits Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles, Comme agents d’aide au broyage et/ou d’aide au Cobroyage de matières minérales dans l’eau.[0050] Un autre objet de l’invention est l’utilisation desdits homopolymères de l’acide acrylique et/ou desdits Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles, Comme agents de dispersion de matières minérales dans l’eau.
La Demanderesse précise ici que tous les dispersants Connus de l’homme du métier ne sont pas nécessairement des agents d’aide au broyage.[0051] Un autre objet de l’invention Concerne lesdites dispersions et suspensions aqueuses de matières minérales.[0052] Un autre objet de l’invention est l’utilisation desdites dispersions et suspensions de matières minérales
dans les formulations papetières, et notamment dans les sauces de Couchage et les charges de masse,
dans des formulations de peinture, de plastique, de ciment, de céramique,
dans des formulations pour le traitement des eaux,
dans des formulations détergentes, Cosmétiques et
dans des boues de forage.[0053] Un autre objet de l’invention est l’utilisation directe, Comme agent dispersant, des homopolymères de l’acide acrylique et/ou des Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles selon l’invention, dans
les formulations papetières, et notamment dans les sauces de Couchage et les charges de masse, dans des formulations
de peinture, de ciment, dans des formulations pour le traitement des eaux, dans des formulations détergentes, Cosmétiques,
céramiques et dans des boues de forage.[0054] Un autre objet de l’invention Concerne l’utilisation directe, Comme agent antitartre, des homopolymères de l’acide acrylique et/ou des Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles selon l’invention, dans des formulations pour le traitement des eaux.[0055] Un autre objet de l’invention Concerne
les formulations papetières, et notamment les sauces de Couchage et les charges de masse,
les formulations de peinture, de plastique, de ciment, de céramique,
les formulations pour le traitement des eaux,
les formulations détergentes, Cosmétiques, et
les boues de forage, obtenues par utilisation dans lesdites formulations des dispersions et suspensions aqueuses de matières minérales selon l’invention.[0056] Un autre objet de l’invention Concerne les formulations pour le traitement des eaux, obtenues par utilisation directe des polymères selon l’invention Comme agent antitartre.[0057] Un dernier objet de l’invention Concerne
les formulations papetières, et notamment les sauces de Couchage et les charges de masse, les formulations de peinture, de ciment, de céramique, les formulations pour le traitement des eaux, les formulations détergentes, Cosmétiques et les boues de forage,
obtenues par utilisation directe dans lesdites formulations des polymères selon l’invention Comme agent dispersant.[0058] Ainsi, l’objet de l’invention Concerne les homopolymères de l’acide acrylique et/ou les Copolymères de l’acide acrylique obtenus par un procédé de polymérisation radicalaire Contrôlée de type RAFT, dans l’eau, et caractérisés en ce qu’ils ont un polimolekularitási index inférieur à 2,2 et Contiennent en bout de chaîne un motif qui répond à la formule (I):
- où R1 désigne un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical aromatique éventuellement substitué par une chaîne alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ;
- et où M désigne l’atome d’hydrogène, un sel d’amine, l’ammonium ou un cation alcalin.
[0059] Les amines sont choisies parmi les amines primaires, secondaires ou tertiaires aliphatiques et/ou cycliques telles que par exemple la stéarylamine, les éthanolamines (mono-, di-, triéthanolamine), la mono et diéthylamine, la cyclohexylamine, la méthylcyclohexylamine, l’amino méthyl propanol, la morpholine..[0060] Les cations alcalins sont choisis parmi le sodium, le potassium, le lithium.[0061] De manière préférentielle, R1 est un radical alkyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, et M désigne l’atome d’hydrogène, le sodium ou le potassium.[0062] De manière plus préférentielle, R1 est un radical alkyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, M désigne l’atome
d’hydrogène ou le sodium.[0063] De manière encore plus préférentielle, R1 est un radical alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, et M désigne l’atome d’hydrogène ou le sodium.[0064] De manière encore plus préférentielle, R1 est le radical alkyle ayant 4 atomes de carbone, et M désigne l’atome d’hydrogène ou le sodium.[0065] De manière encore plus préférentielle, R1 est le radical alkyle ayant 4 atomes de carbone, et M désigne le sodium.[0066] Les Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles selon l’invention sont aussi caractérisés en ce que les monomères hydrosolubles sont choisis parmi l’acide méthacrylique, l’acide itaconique, maléique, l’acide 2-acrylamido-2-méthyl-1-propane sulfonique sous forme acide ou partiellement neutralisée, l’acide 2- méthacrylamido-2-méthyl-1-propane sulfonique sous forme acide ou partiellement neutralisée, l’acide 3-méthacrylamido- 2-hydroxy-1-propane sulfonique sous forme acide ou partiellement neutralisée, l’acide allylsulfonique, l’acide méthallylsulfonique, l’acide allyloxybenzène sulfonique, l’acide méthallyloxybenzène sulfonique, l’acide 2-hydroxy-3-(2- propényloxy)propane sulfonique, l’acide 2-méthyl-2-propène-1-sulfonique, l’acide éthylène sulfonique, l’acide propène sulfonique, l’acide styrène sulfonique ainsi que tous leurs sels, l’acide vinyl sulfonique, le méthallylsulfonate de sodium, l’acrylate ou méthacrylate de sulfopropyle, le sulfométhylacrylamide, le sulfométhylméthacrylamide ou encore parmi l’acrylamide, le méthylacrylamide, le n-méthylolacrylamide, le n-acryloylmorpholine,
le méthacrylate d’éthylène glycol, l’acrylate d’éthylène glycol,
le méthacrylate de propylène glycol, l’acrylate de propylène glycol,
l’acrylate de méthoxy polyéthylène glycol, le méthacrylate de méthoxy polyéthylène glycol,
l’acide propène phosphonique,
le phosphate d’acrylate ou méthacrylate d’éthylène ou propylène glycol
ou bien encore parmi la vinylpyrrolidone,
le méthacrylamido propyl triméthyl ammonium chlorure ou sulfate,
le méthacrylate de triméthyl ammonium éthyl chlorure ou sulfate, ainsi que leurs homologues en acrylate et en acrylamide quaternisés ou non et/ou le diméthyldiallylchlorure d’ammonium, ainsi que leurs mélanges.[0067] Les homopolymères de l’acide acrylique et/ou les Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles obtenus selon l’invention, sont aussi caractérisés en ce qu’ils présentent une masse moléculaire moyenne en poids (Mw) Comprise entre 1000 g/mole et 100 000 g/mole, préférentiellement entre 1000 g/mole et 50 000 g/mol, très préférentiellement entre 1000 g/mole et 30 000 g/mole, de manière extrêmement préférentielle entre 1000 g/mole et 20 000 g/mole, selon la méthode précédemment décrite.[0068] Les homopolymères de l’acide acrylique et/ou les Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles obtenus selon l’invention, sont aussi caractérisés en ce qu’ils présentent un taux de Conversion supérieur à 90 %, préférentiellement supérieur à 95 %, et très préférentiellement supérieur à 99 %.[0069] Ces homopolymères et/ou ces Copolymères selon l’invention sont soit sous leur forme acide, c’est-à-dire non neutralisée, soit partiellement ou totalement neutralisés par un ou plusieurs agents de neutralisation monovalents, divalents, trivalents ou de valence plus élevée ou leurs mélanges.[0070] Les agents de neutralisation monovalents sont choisis dans le groupe Constitué par les Composés Contenant des cations alcalins, en particulier le sodium et le potassium, ou encore le lithium, l’ammonium, ou bien les amines primaires ou secondaires aliphatiques et/ou cycliques telles que par exemple les éthanolamines, la mono et diéthylamine ou encore la cyclohexylamine.[0071] Les agents de neutralisation divalents, trivalents ou de valence plus élevée sont choisis dans le groupe Constitué par les Composés Contenant des cations divalents alcalino-terreux, en particulier le magnésium et le calcium, ou encore le zinc, de même que parmi les cations trivalents, dont en particulier l’aluminium, ou encore par certains Composés Contenant des cations de valence plus élevée.[0072] Un autre objet de l’invention est l’utilisation Comme agents d’aide au broyage et/ou d’aide au Cobroyage de matières minérales dans l’eau, des homopolymères de l’acide acrylique et/ou des Copolymères de l’acide acrylique, selon l’invention.[0073] La Demanderesse précise que l’opération de broyage de la substance minérale à affiner Consiste à broyer la substance minérale avec un Corps broyant en particules très fines dans un milieu aqueux Contenant l’agent d’aide au broyage.
De manière différente, l’opération de dispersion Consiste à mettre en suspension dans l’eau la matière minérale, en présence d’agent dispersant, pour obtenir ainsi une suspension stable dans le temps et ce, sans réduction de taille des particules.[0074] Par ailleurs, le Demanderesse précise aussi que l’opération de Cobroyage Consiste à broyer un mélange d’au moins 2 charges minérales.[0075] Ainsi, à la suspension aqueuse de la substance minérale à broyer, on ajoute le Corps broyant de granulométrie avantageusement Comprise entre 0,20 et 4 millimètres.
Le Corps broyant se présente en général sous la forme de particules de matériaux aussi divers que l’oxyde de silicium, l’oxyde d’aluminium, l’oxyde de zirconium ou de leurs mélanges, ainsi que les résines synthétiques de haute dureté, les aciers, ou autres.
Un exemple de Composition de tels Corps broyants est donné par le brevet FR 2 303 681 qui décrit des éléments broyants formés 30 % à 70 % en poids d’oxyde de zirconium, 0,1 % à 5 % d’oxyde d’aluminium et de 5 à 20 % d’oxyde de silicium.[0076] Le Corps broyant est de préférence ajouté à la suspension en une quantité telle que le rapport en poids entre ce matériau de broyage et la substance minérale à broyer soit d’au moins 2/1, ce rapport étant de préférence Compris entre les limites 3/1 et 5/1.[0077] Le mélange de la suspension et du Corps broyant est alors soumis à l’action mécanique de brassage, telle que celle qui se produit dans un broyeur classique à micro-éléments.[0078] Le temps nécessaire pour aboutir à la finesse souhaitée de la substance minérale après broyage sera défini par l’homme du métier selon la nature et la quantité des substances minérales à broyer, et selon le mode d’agitation utilisé et la température du milieu pendant l’opération de broyage.[0079] L’utilisation Comme agents d’aide au broyage et/ou d’aide au Cobroyage de matières minérales dans l’eau, des polymères selon l’invention est également caractérisée en ce que les matières minérales sont choisies parmi
le carbonate de calcium naturel ou synthétique, les dolomies, le kaolin, le talc, le gypse, l’oxyde de titane, le blanc satin ou encore le trihydroxyde d’aluminium, le mica et le mélange entre elles d’au moins deux de ces charges, Comme les mélanges talc-carbonate de calcium, carbonate de calcium-kaolin, ou encore les mélanges de carbonate de calcium avec le trihydroxyde d’aluminium, ou encore
les mélanges avec des fibres synthétiques ou naturelles ou encore les Co-structures des minéraux Comme les Co-structures talc-carbonate de calcium ou talc-dioxyde de titane.
Ces matières minérales sont préférentiellement un carbonate de calcium choisi parmi le marbre, la calcite, la craie ou leurs mélanges.[0080] L’utilisation Comme agents d’aide au broyage et/ou d’aide au Cobroyage de matières minérales dans l’eau des polymères selon l’invention est également caractérisée en ce qu’on met en oe-uvre de 0,05 % à 5 % en poids sec des polymères selon l’invention par rapport au poids sec de matières minérales, et encore plus particulièrement de 0,1 % à 3 % en poids sec des polymères selon l’invention par rapport au poids sec de matières minérales.[0081] Un autre objet de l’invention est l’utilisation Comme agents dispersants de matières minérales dans l’eau, des homopolymères de l’acide acrylique et/ou des Copolymères de l’acide acrylique avec des monomères hydrosolubles, selon l’invention.[0082] L’utilisation Comme agents dispersants de matières minérales dans l’eau, des polymères selon l’invention est également caractérisée en ce que les matières minérales sont choisies parmi le carbonate de calcium naturel ou synthétique, les dolomies, le kaolin, le talc, le gypse, le blanc satin ou encore le trihydroxyde d’aluminium, le mica et le mélange entre elles d’au moins deux de ces charges, Comme les mélanges talc-carbonate de calcium, carbonate de calcium-kaolin, ou encore les mélanges de carbonate de calcium avec le trihydroxyde d’aluminium, ou encore les mélanges avec des fibres synthétiques ou naturelles ou encore les Co-structures des minéraux Comme les Co-structures talc-carbonate de calcium ou talc-dioxyde de titane.[0083] Ces matières minérales sont préférentiellement un carbonate de calcium choisi parmi le marbre, la calcite, la craie ou leurs mélanges.[0084] L’utilisation Comme agents dispersants de matières minérales dans l’eau des polymères selon l’invention est également caractérisée en ce qu’on met en oeuvre de 0,05 % à 5 % en poids sec des polymères selon l’invention par rapport au poids sec de matières minérales, et encore plus particulièrement de 0,1 % à 3 % en poids sec des polymères selon l’invention par rapport au poids sec de matières minérales.[0085] Un autre objet de l’invention Concerne les suspensions et les dispersions aqueuses de matières minérales obtenus par utilisation des polymères selon l’invention.[0086] Les suspensions aqueuses de matières minérales selon l’invention sont caractérisées en ce que les matières minérales sont choisies parmi le carbonate de calcium naturel ou synthétique, les dolomies, le kaolin, le talc, le gypse, l’oxyde de titane, le blanc satin ou encore le trihydroxyde d’aluminium, le mica et le mélange entre elles d’au moins deux de ces charges, Comme les mélanges talc-carbonate de calcium, carbonate de calcium-kaolin, ou encore les mélanges de carbonate de calcium avec le trihydroxyde d’aluminium, ou encore les mélanges avec des fibres synthétiques ou naturelles ou encore les Co-structures des minéraux Comme les Co-structures talc-carbonate de calcium ou talc-dioxyde de titane.
Ces matières minérales sont préférentiellement un carbonate de calcium choisi parmi le marbre, la calcite, la craie ou leurs mélanges.[0087] Les dispersions aqueuses de matières minérales selon l’invention sont caractérisées en ce que les matières minérales sont choisies parmi le carbonate de calcium naturel ou synthétique, les dolomies, le kaolin, le talc, le gypse, le blanc satin ou encore le trihydroxyde d’aluminium, le mica et le mélange entre elles d’au moins deux de ces charges, Comme les mélanges talc-carbonate de calcium, carbonate de calcium-kaolin, ou encore les mélanges de carbonate de calcium avec le trihydroxyde d’aluminium, ou encore les mélanges avec des fibres synthétiques ou naturelles ou encore les Co-structures des minéraux Comme les Co-structures talc-carbonate de calcium ou talc-dioxyde de titane.
Ces matières minérales sont préférentiellement un carbonate de calcium choisi parmi le marbre, la calcite, la craie ou leurs mélanges.[0088] Les suspensions et les dispersions aqueuses de matières minérales selon l’invention sont caractérisées en ce que qu’elles Contiennent de 0,05 % à 5 % en poids sec des polymères selon l’invention par rapport au poids sec de matières minérales, et encore plus particulièrement de 0,1 % à 3 % en poids sec des polymères selon l’invention par rapport au poids sec de matières minérales.[0089] Un autre objet de l’invention est l’utilisation des dispersions et des suspensions aqueuses de matières minérales selon l’invention, dans les formulations papetières, et notamment dans les sauces de Couchage et les charges de masse, dans des formulations de peinture, de plastique, de céramique, de ciment, dans des formulations pour le traitement des eaux, dans des formulations détergentes, Cosmétiques et dans des boues de forage.[0090] Un autre objet de l’invention est l’utilisation directe Comme agents dispersants, dans les formulations papetières, et notamment dans les sauces de Couchage et les charges de masse, dans des formulations de peinture, de céramique, de ciment, dans des formulations pour le traitement des eaux, dans des formulations détergentes, Cosmétiques et dans des boues de forage, des polymères obtenus selon l’invention.[0091] Cette utilisation directe dans les formulations papetières, et notamment dans les sauces de Couchage et les charges de masse, dans des formulations de peinture, de plastique, de ciment, dans des formulations pour le traitement des eaux, dans des formulations détergentes, Cosmétiques et dans des boues de forage, des polymères selon l’invention est également caractérisée en ce qu’on met en oeuvre de 0,05 % à 3 % en poids sec des polymères selon l’invention par rapport au poids sec de matières minérales, et encore plus particulièrement de 0,1 % à 3 % en poids sec des polymères selon l’invention par rapport au poids sec de matières minérales.[0092] Un autre objet de l’invention Concerne l’utilisation directe, Comme agent antitartre, des homopolymères de l’acide acrylique et/ou des Copolymères de l’acide acrylique avec d’autres monomères hydrosolubles selon l’invention, dans des formulations pour le traitement des eaux.[0093] Un autre objet de l’invention Concerne les formulations pour le traitement des eaux, obtenues par utilisation directe des polymères selon l’invention Comme agent antitartre.[0094] Un dernier objet de l’invention Concerne enfin les formulations papetières, et notamment les sauces de Couchage et les charges de masse, les formulations de peinture, de plastique, de céramique, de ciment, les formulations pour le traitement des eaux, les formulations détergentes, Cosmétiques et les boues de forage, obtenues selon l’invention.[0095] La portée et l’intérêt de l’invention seront mieux perçus grâce aux exemples suivants qui ne sauraient être limitatifs.
EXEMPLE 1[0096] Cet exemple a pour objet de présenter la synthèse de Composés servant à la fabrication des homopolymères et Copolymères selon l’invention.
Essai n°1[0097] Préparation du Composé A de formule:
- où R1 désigne le radical alkyle ayant 4 atomes de carbone ;
- et M1 et M2 désignent l’atome de sodium Na.
[0098] Dans un bécher sous agitation magnétique, on pèse:
- 30 grammes d’eau ;
- 19,5 grammes d’acide 2 bromohexanoïque.[0099] On neutralise le mélange avec une solution de soude à 50 % jusqu’à obtenir un pH égal à 6,5. La température augmente jusqu’à 52 °C. On obtient alors une solution homogène qu’on refroidit à 43 °C.[0100] On Coule ensuite goutte à goutte et en 20 minutes 30,8 grammes d’une solution aqueuse de trithiocarbonate disodique à 25 %.[0101] On laisse réagir pendant 2 heures sous agitation. La réaction de S alkylation est légèrement exothermique et la température augmente jusqu’à 47 °C, alors que le pH s’établit à 10.[0102] On obtient une solution jaune limpide Contenant le Composé A.
EXEMPLE 2[0103] Cet exemple a pour objet d’illustrer l’obtention d’homopolymères de l’acide acrylique selon l’invention, par l’utilisation de Composés soufrés dans un procédé de polymérisation radicalaire Contrôlée de type RAFT, dans l’eau.
Essai n°2[0104] Dans un réacteur de 1 litre muni d’une agitation mécanique et d’un chauffage de type bain d’huile, on introduit:
- 150 grammes d’eau ;
- 50 grammes d’acide acrylique ;
- 17,1 grammes d’une solution à 17,1% Contenant le Composé de formule (I’):
- où R1 désigne le radical alkyle ayant 1 atome de carbone ;
- et M1 et M2 désignent l’atome de sodium Na.
- 0,4 grammes d’un initiateur de polymérisation 4,4’ azobis (4- cyano pentanoïque) Commercialisé par la société Aldrich sous le nom V501.
[0105] Sous agitation, on chauffe le mélange jusqu’à une température égale à 100 °C. On maintient ensuite la température à 95 °C pendant 2 heures. On obtient alors une solution limpide, légèrement orangée, qu’on refroidit à température ambiante.[0106] Cette solution est neutralisée avec de la soude jusqu’à pH = 8,5 ; on obtient alors une solution qui Contient un homopolymère de l’acide acrylique neutralisé par le sodium.
Essai n°3[0107] Dans un réacteur de 1 litre muni d’une agitation mécanique et d’un chauffage de type bain d’huile, on introduit:
- 300 grammes d’eau ;
- 100 grammes d’acide acrylique ;
- 34 grammes d’une solution Contenant le Composé de formule (I’):
- où R1 désigne le radical alkyle ayant 1 atome de carbone ;
- et M1 et M2 désignent l’atome de sodium Na.
- 0,8 grammes d’un initiateur de polymérisation 4,4’ azobis (4- cyano pentanoïque) Commercialisé par la société
Aldrich sous le nom V501.
[0108] Sous agitation, on chauffe le mélange jusqu’à une température égale à 100 °C. On maintient ensuite la température à 95 °C pendant 2 heures.[0109] On obtient alors une solution limpide, légèrement orangée, qu’on refroidit à température ambiante.[0110] Cette solution est neutralisée avec un mélange molaire de 30 % de chaux et de 70 % de soude jusqu’à pH =8,5 ; on obtient alors une solution qui Contient un homopolymère de l’acide acrylique neutralisé à 30 % par le calcium
et à 70 % par le sodium.
Essai n°4[0111] Dans un réacteur de 1 litre muni d’une agitation mécanique et d’un chauffage de type bain d’huile, on introduit:
- 150 grammes d’eau ;
- 50 grammes d’acide acrylique ;
- 17,07 grammes de la solution de l’essai n°1 Contenant le Composé A ;
- 0,4 grammes d’un initiateur de polymérisation 4,4’ azobis (4- cyano pentanoïque) Commercialisé par la société
Aldrich sous le nom V501.[0112] Sous agitation, on chauffe le mélange jusqu’à une température égale à 100 °C.[0113] On maintient ensuite la température à 95 °C pendant 2 heures. On obtient alors une solution limpide, légèrement orangée, qu’on refroidit à température ambiante.[0114] Cette solution est neutralisée avec un mélange molaire de 30 % de chaux et de 70 % de soude jusqu’à pH =
8,5 ; on obtient alors une solution qui Contient un homopolymère de l’acide acrylique neutralisé à 30 % par le calcium
et à 70 % par le sodium.
Essai n°5[0115] Dans un réacteur de 1 litre muni d’une agitation mécanique et d’un chauffage de type bain d’huile, on introduit:
- 300 grammes d’eau ;
- 100 grammes d’acide acrylique ;
- 23,9 grammes de la solution de l’essai n°1 Contenant le Composé A ;
- 0,56 grammes d’un initiateur de polymérisation 4,4’ azobis (4- cyano pentanoïque) Commercialisé par la société
Aldrich sous le nom V501.[0116] Sous agitation, on chauffe le mélange jusqu’à une température égale à 100 °C. On maintient ensuite la température à 95 °C pendant 2 heures. On obtient alors une solution limpide, légèrement orangée, qu’on refroidit à température ambiante.[0117] Cette solution est neutralisée avec de la soude jusqu’à pH = 8,5 ; on obtient alors une solution qui Contient un
homopolymère de l’acide acrylique neutralisé par le sodium.
Essai n°6[0118] Dans un réacteur de 1 litre muni d’une agitation mécanique et d’un chauffage de type bain d’huile, on introduit:
- 300 grammes d’eau ;
- 100 grammes d’acide acrylique ;
- 16,8 grammes de la solution de l’essai n°1 ;
- 1,04 grammes d’un initiateur de polymérisation 4,4’ azobis (4- cyano pentanoïque) Commercialisé par la société Aldrich sous le nom V501.[0119] Sous agitation, on chauffe le mélange jusqu’à une température égale à 100 °C. On maintient ensuite la température à 95 °C pendant 2 heures. On obtient alors une solution limpide, légèrement orangée, qu’on refroidit à température
ambiante.[0120] Cette solution est neutralisée avec de la soude jusqu’à pH = 8,5 ; on obtient alors une solution qui Contient un homopolymère de l’acide acrylique neutralisé par le sodium.
Essai n°7[0121] Dans un réacteur de 1 litre muni d’une agitation mécanique et d’un chauffage de type bain d’huile, on introduit:
- 300 grammes d’eau ;
- 100 grammes d’acide acrylique ;
- 18,6 grammes de la solution de l’essai n°1 Contenant le Composé A ;
- 0,44 grammes d’un initiateur de polymérisation 4,4’ azobis (4- cyano pentanoïque) Commercialisé par la société
Aldrich sous le nom V501.[0122] Sous agitation, on chauffe le mélange jusqu’à une température égale à 100 °C. On maintient ensuite la température
à 95 °C pendant 2 heures.[0123] On obtient alors une solution limpide, légèrement orangée, qu’on refroidit à température ambiante.[0124] Cette solution est neutralisée avec de la soude jusqu’à pH = 8,5 ; on obtient alors une solution qui Contient un homopolymère de l’acide acrylique neutralisé par le sodium.[0125] Pour l’ensemble des essais n° 2 à 7, on détermine le taux de Conversion du polymère par HPLC, sa masse moléculaire en poids (Mw) et son polimolekularitási index par GPC, ainsi que la présence du motif de formule (I) en bout de chaîne des polymères grâce aux méthodes qui ont été préalablement exposées et par la mise en oeuvre
pour l’analyse HPLC d’un ensemble HPLC de marque Philips référence PU 4100 doté d’un détecteur UV/visible référence PU 4110,
pour l’analyse GPC d’un appareillage GPC de marque Waters Constitué d’une pompe Waters 515, d’une ou deux Colonnes Ultrahydrogel linéaires 7,8mm x 30 cm (diamètre de pores de 120 à 2000 Å) avec une précolonne de garde et un réfractomètre Waters référencé 410, et enfin
pour l’analyse MALDI TOF un appareillage temps de vol dénommé Voyager-DE STR de Per Septive Biosystems utilisant un laser à azote (337nm) et un voltage d’accélérationde 20kV.[0126] Les résultats Correspondants sont regroupés dans le tableau 1.Tableau 1: caractéristiques des homopolymčres de l’acide acrylique selon l’invention avec:
Essai n° Sys. Neut. Mw Ip Tc (%)
2 Na 6800 1,60 99,1
3 30 % Ca 6300 1,55 99,2
70 % Na
4 30 % Ca 6700 1,72 99,8
70 % Na
5 Na 8000 2,10 99,6
6 Na 11800 1,95 98,9
7 Na 9600 2,04 99,0
Sys. és Neut.: a semlegesítő rendszer típusa
Mw: tömeg szerinti molekulatömeg (g/mol)
Ip: polimolekularitási index
Tc: konverziófok (%)
Sys. Neut.: a semlegesítő rendszer típusa
Mw: tömeg szerinti molekulatömeg (g/mol)
Ip: polimolekularitási index
Tc: konverziófok (%)
[0127] Les essais n° 2 à 7 démontrent qu’on a pu obtenir, des homopolymères de l’acide acrylique selon l’invention qui possèdent un polimolekularitási index inférieur à 2,2 et un taux de Conversion supérieur à 98 %, ainsi qu’un motif de formule (I) en bout de chaîne.
EXEMPLE 3[0128] Cet exemple illustre la mise en oeuvre d’un polymère selon l’invention Comme agent d’aide au broyage de matière minérale et plus particulièrement de carbonate de calcium. Cet exemple illustre également l’obtention de suspensions aqueuses de carbonate de calcium selon l’invention.[0129] Il est également à noter que ces suspensions de carbonate de calcium selon l’invention sont affinées, fortement Concentrées en matière minérale et facilement manipulables par l’utilisateur final c’est-à-dire facilement utilisables aussi bien pour le Couchage du papier que pour la charge de masse du papier.[0130] Pour ce faire, on a préparé une suspension aqueuse à partir de carbonate de calcium provenant du gisement d’Orgon (France), de diamètre médian de l’ordre de 7 micromètres.[0131] La suspension aqueuse a une Concentration en matière sèche de 76 % en poids par rapport à la masse totale.[0132] L’agent d’aide au broyage est introduit dans cette suspension selon les quantités indiquées dans le tableau ci-après, exprimées en pour cent en poids sec par rapport à la masse de carbonate de calcium sec à broyer.[0133] La suspension circule dans un broyeur du type Dyno-Mill™ à cylindre fixe et impulseur tournant, dont le Corps broyant est Constitué par des billes de Corindon de diamètre Compris dans l’intervalle 0,6 millimètre à 1,0 millimètre.[0134] Le volume total occupé par le Corps broyant est de 1 150 centimètres cubes tandis que sa masse est de 2 900 g.[0135] La chambre de broyage a un volume de 1 400 centimètres cubes.
La vitesse circonférentielle du broyeur est de 10 mètres par seconde. La suspension de carbonate de calcium est recyclée à raison de 18 litres par heure.[0136] La sortie du broyeur Dyno-Mill™ est munie d’un séparateur de mailles 200 microns permettant de séparer la suspension résultant du broyage et le Corps broyant.[0137] La température lors de chaque essai de broyage est maintenue à 60°C environ.[0138] A la fin du broyage (To), on récupère dans un flacon un échantillon de la suspension pigmentaire.[0139] On détermine la granulométrie des suspensions à l’aide d’un granulomètre Sédigraph™ 5100 de la société Micromeritics.
On calcule ensuite la demande en dispersant définie Comme le % en poids de polymère sec utilisé, par rapport au poids sec de charges minérales et ce, pour obtenir une granulométrie donnée.
Pour l’ensemble des essais 8 à 11, cette granulométrie est fixée de telle manière à ce que 80 % des particules aient un diamètre moyen inférieur à 1 µm.[0140] La viscosité Brookfield™ de la suspension est mesurée à l’aide d’un viscosimètre Brookfield™ type RVT, à une température de 25°C et des vitesses de rotation de 10 tours par minute et 100 tours par minute avec le mobile adéquat.
La lecture de la viscosité est effectuée après une minute de rotation. On obtient ainsi la viscosité initiale de la suspension à T=0.
Après un temps de repos de 8 jours, la viscosité est à nouveau mesurée: c’est la viscosité à T=8 jours avant agitation.
La même mesure de viscosité est réalisée après avoir agité la suspension pendant 5 minutes: c’est la viscosité à T=8 jours après agitation.
Essai n° 8[0141] Cet essai illustre l’art antérieur et met en oeuvre 1,06 % en poids sec, par rapport au poids sec de carbonate de calcium, d’un polyacrylate, obtenu par un procédé classique de polymérisation radicalaire, de poids moléculaire égal à 5600 g/mole, d’polimolekularitási index égal à 2,4 (tels que déterminés par les méthodes précédemment décrites) et neutralisé par un mélange calcium-sodium dans un rapport molaire égal à 30/70.
Essai n° 9[0142] Cet essai illustre l’art antérieur et met en oeuvre 1,04 % en poids sec, par rapport au poids sec de carbonate de calcium, d’un polyacrylate, obtenu par un procédé de polymérisation radicalaire de type RAFT, mettant en oeuvre le dibenzyl trithiocarbonate Comme agent de transfert, et polymérisé dans l’éthanol selon la méthode décrite dans la demande de brevet française FR 2 821 620.
Il s’agit d’un polyacrylate de poids moléculaire égal à 5955 g/mole, d’polimolekularitási index égal à 1,95 (tels que déterminés par les méthodes précédemment décrites) et neutralisé par un mélange calcium-sodium dans un rapport molaire égal à 30/70.
Essai n° 10
[0143] Cet essai illustre l’art antérieur et met en oeuvre 1,00 % en poids sec, par rapport au poids sec de carbonate de calcium, d’un polyacrylate, obtenu par un procédé de polymérisation radicalaire Contrôlée dans l’eau, mettant en oeuvre un xanthate carboxylé de formule:
[0144] Le polymère fabriqué est un polyacrylate de poids moléculaire égal à 7725 g/mole, d’polimolekularitási index égal à 2,00 (tels que déterminés par les méthodes précédemment décrites) et neutralisé par un mélange calcium-sodium dans un rapport molaire égal à 30/70.
Essai n°11[0145] Cet essai illustre l’invention et met en oeuvre le polyacrylate selon l’invention de l’essai n°4.
Essai n°12[0146] Cet essai illustre l’invention et met en oeuvre le polyacrylate selon l’invention de l’exemple n°3.[0147] Les caractéristiques des polymères utilisés (poids moléculaire, polimolekularitási index, taux de Conversion), la demande en polymère Correspondante, ainsi que les différentes viscosités Brookfield™ mesurées, sont Consignées dans le tableau 2.
Tableau 2: utilisation Comme agents d’aide au broyage de polyacrylates de l’art antérieur et de polyacrylates selon l’invention
n° essai Art Ant. /Inv. Polymčre % en disp. Viscosité Brookfield™ (mPa.s)
T=0 8 jours AVAG 8 jours APAG
Ip Mw Tc 10 t/perc 100 t/perc 10 t/perc 100 t/perc 10 t/perc 100 t/perc
8 Art Ant. 2,4 5600 > 99 1,07 2170 668 9413 1705 2423 794
9 Art Ant. 1,95 5955 99,5 1,04 1724 498 3610 935 1454 464
10 Art Ant. 2 7725 99 1 1693 522 6439 1384 1678 533
11 Inv. 1,72 6700 99,8 0,96 1313 376 2196 648 1290 395
12 Inv. 1,55 6300 99,2 0,99 951 308 1475 521 729 253
Ip: polimolekularitási index
Mw: poids moléculaire (en g/mole)
Te: taux de Conversion (en %)
% en disp.: demande en dispersant (% en poids de polymčre sec / poids sec de charges)
[0148] Les résultats du tableau 2 démontrent que les polymères selon l’invention ont des indices de polymolécularité bien inférieurs à 2,2 et inférieurs dans tous les cas à ceux des polymères de l’art antérieur.[0149] On démontre ainsi que les polymères selon l’invention sont plus monodisperses que ceux de l’art antérieur.[0150] De plus, la demande en polymère selon l’invention est toujours inférieure à la demande en polymère de l’art antérieur: ceci représente un net avantage pour l’utilisateur final.[0151] Enfin, les suspensions de charges minérales fabriquées avec les polymères selon l’invention sont plus stables dans le temps que celles obtenues à partir des polymères de l’art antérieur: les polymères selon l’invention sont donc plus efficaces que ceux de l’art antérieur.
EXEMPLE 4[0152] Cet exemple a pour objet d’illustrer la préparation d’homopolymères de l’acide acrylique selon l’invention, et les homopolymères selon l’invention ainsi obtenus.[0153] Pour les essais n°13 à n°21, on Commence par introduire, dans un réacteur de 2 litres muni d’une agitation mécanique et d’un chauffage de type bain d’huile, l’eau et une solution aqueuse Content l’agent de transfert soufré qui est le Composé A obtenu lors de l’essai n°1.[0154] Sous agitation, on chauffe ensuite le pied de cuve à une température égale à 95°C.[0155] En maintenant cette température Constante à 2°C, on ajoute, pendant 1 heure et au moyen de pompes péristaltiques l’acide acrylique et les catalyseurs (persulfate et métabisulfite de sodium, respectivement Na2S2O8 et Na2S2O5). La température est ensuite maintenue Constante à 95°C 2°C pendant 2 heures.[0156] La solution obtenue est neutralisée avec de la soude jusqu’à pH = 8,5. On obtient alors une solution limpide, légèrement orangée, qu’on refroidit à température ambiante et qui Contient un homopolymère de l’acide acrylique selon l’invention, neutralisé par le sodium.[0157] Le tableau 3 indique la quantité (en grammes) des différents produits utilisés, ainsi que le molekulatömegMw (en g/mole), l’polimolekularitási index Ip et le konverziófokTc, mesurés pour les polymères obtenus, lesdits paramètres étant déterminés selon les méthodes précédemment décrites dans la présente demande.
Tableau 3: homopolymčres de l’acide acrylique selon l’invention
Essai n° Constituants (masses en grammes) Propriétés des homopolymčres selon l’invention
Eau Acide acrylique Agent de transfert * Catalyseurs Mw IP Tc
Na2S2O8 Na2S2O5
13 400 400 180 4,68 1,336 4640 1,83 >99
14 400 400 138,4 3,51 1,002 6550 1,8 >99
15 400 400 138,4 5,85 1,67 7075 1,87 >99
16 400 400 108 4,68 1,336 8420 2,1 >99
17 400 400 90 2,34 0,668 10235 1,9 >99
18 400 400 90 4,68 1,336 10940 1,8 >99
19 400 400 77,5 3,51 1,002 12600 2,08 >99
20 400 400 77,5 4,68 1,336 14940 2,18 >99
21 400 400 76,6 4,68 1,336 16120 2,18 >99
Ip: polimolekularitási index
Mw: molekulatömeg(en g/mole)
Tc: konverziófok(%-ban)
* la masse d’agent de transfert Correspond ŕ la masse d’une solution aqueuse Contenant ledit agent de transfert, celui-ci y étant dilué ŕ 22 % en poids.
[0158] Le tableau 3 démontre qu’on obtient des homopolymères de l’acide acrylique selon l’invention:
- ayant un polimolekularitási index inférieur à 2,2 déterminé en milieux aqueux par une méthode chromatographique par perméation de gel (GPC) ayant pour étalon une série de 5 étalons de polyacrylate de sodium fourni par Polymer Standard Service sous les références PAA 18K, PAA 8K, PAA 5K, PAA 4K et PAA 3K ;
- ayant un molekulatömegcompris entre 1000 g/mole et 20000 g/mole ;
- et ayant un konverziófoksupérieur à 99 %.
EXEMPLE 5[0159] Cet exemple a pour objet d’illustrer la préparation d’homopolymères de l’acide acrylique selon l’invention, et les homopolymères selon l’invention ainsi obtenus.[0160] Pour les essais n°22 à n°27, on Commence par introduire, dans un réacteur de 2 litres muni d’une agitation mécanique et d’un chauffage de type bain d’huile, l’eau et une solution aqueuse Content l’agent de transfert soufré qui est le Composé A obtenu lors de l’essai n°1.[0161] Sous agitation, on chauffe ensuite le pied de reaktor à une température égale à 95°C.[0162] En maintenant cette température Constante à 2°C, on ajoute, pendant 1 heure et au moyen de pompes péristaltiques l’acide acrylique et les catalyseurs (4,4’ azobis (4-cyano pentanoïque) Commercialisé par la société Aldrich sous le nom V501). La température est ensuite maintenue Constante à 95°C 2°C pendant 2 heures.[0163] La solution obtenue est neutralisée avec de la soude jusqu’à pH = 8,5. On obtient alors une solution limpide, légèrement orangée, qu’on refroidit à température ambiante et qui Contient un homopolymère de l’acide acrylique selon
l’invention, neutralisé par le sodium.[0164] Le tableau 4 indique la quantité (en grammes) des différents produits utilisés, ainsi que le poids moléculaire Mw (en g/mole), l’polimolekularitási index Ip et le konverziófok Tc, mesurés pour les polymères obtenus, lesdits paramètres étant déterminés selon les méthodes précédemment décrites dans la présente demande.
Tableau 4: homopolymčres de l’acide acrylique selon l’invention
Essai n° Constituants (masses en grammes) Propriétés des homopolymčres selon l’invention
Eau Acide acrylique Agent de transfert * Catalyseur (V501) Mw Ip Tc
22 300 100 173 4 1540 1,5 >99
23 300 100 138,4 3,2 1730 1,53 >99
24 300 100 103,8 2,4 2155 1,55 >99
25 300 100 69,2 1,6 2830 1,54 >99
26 300 100 51,9 8,51 3730 1,59 >99
27 150 50 17,3 8,01 5600 1,52 >99
Ip: polimolekularitási index
Mw: molekulatömeg(en g/mole)
Tc: konverziófok(%-ban)
V501: 4,4’ azobis (4- cyano pentanoďque) Commercialisé par la société Aldrich sous le nom V501
* la masse d’agent de transfert Correspond ŕ la masse d’une solution aqueuse Contenant ledit agent de transfert, celui-ci y étant dilué ŕ 22 % en poids.
[0165] Le tableau qu’on obtient des homopolymères de l’acide acrylique selon l’invention:
- ayant un polimolekularitási index inférieur à 2,2 déterminé en milieux aqueux par une méthode chromatographique par perméation de gel (GPC) ayant pour étalon une série de 5 étalons de polyacrylate de sodium fourni par Polymer Standard Service sous les références PAA 18K, PAA 8K, PAA 5K, PAA 4K et PAA 3K ;
- ayant un molekulatömegcompris entre 1000 g/mole et 20000 g/mole, et dans cet
Übersetzung - Ungarisch AKRILSAV ÉLŐ GYÖKÖS POLIMERIZÁCIÓJÁVAL, LÁNCÁTADÓSZERKÉNT KÉNVEGYÜLETEK ALKALMAZÁSÁVAL ELŐÁLLÍTOTT POLIMEREK ÉS ALKALMAZÁSUK
A találmány tárgya akrilsav homopolimerek és/vagy akrilsav más vízoldható monomerekkel képzett kopolimerjei, amelyeket RAFT típusú élő gyökös polimerizá-cióval vizes közegben akrilsav homopolimerekből és/vagy akrilsavnak más vízoldha-tó monomerekkel képzett kopolimerjeiből állítunk elő láncátadószerként (I’) képletű vegyületeket alkalmazva
- ahol R1 jelentése 1-10 szénatomos alkil-gyök, egyszerű vagy 1-4 szénatomos alkil-lánccal helyettesített aromás gyök;
- és ahol M1 és M2 jelentése hidrogénatom, aminsó, ammónium- vagy lúgos kat-ion és azonosak, vagy eltérőek.
Ezekre az akrilsav homopolimerekre és/vagy az ezekre akrilsavnak más víz-oldható monomerekkel képzett kopolimerjeire jellemző, hogy polimolekularitási inde-xük 2,2-nél kisebb és láncvégen (I) képletű
molekularészt tartalmaznak,
- ahol R1 jelentése 1-10 szénatomos alkil-gyök, kívánt esetben 1-4 szénatomos alkil-lánccal helyettesített aromás gyök;
- és ahol M jelentése hidrogén, aminsó, ammónium- vagy lúgos kation.
A MALDI TOF módszer lehetővé teszi a találmány szerinti polimerek (I) képle-tű láncvégi molekularészének kimutatását. Ez a módszer a szakember által jól ismert tömegspektrometriás repülésiidő-elemzési módszer («Controlled radical polyme-rization of acrylic acid in protic media», Macromolecules, 2001, 34, 5370 és «Synthesis and characterization of poly(acrylic acid) produced by RAFT polymerization: application as a very efficient dispersant of CaCO3, kaolin, and TiO2», Macromolecules, 2003, 36, 3066).
A találmány tárgya még az említett akrilsav homopolimereknek és/vagy akril-sav más vízoldható monomerekkel képzett említett kopolimerjeinek az alkalmazása ásványi anyagok vizes őrlési és/vagy együttőrlési segédanyagaként.
A találmány tárgya még az említett akrilsav homopolimereknek és/vagy akril-sav más vízoldható monomerekkel képzett említett kopolimerjeinek az alkalmazása ásványi anyagok vízben való diszpergálószereként.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti polimerekkel őrölt és/vagy együttőrölt ásványi anyagok vizes szuszpenziói is.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti polimerekkel diszpergált ás-ványi anyagok vizes diszperziói is.
A találmány tárgya továbbá az említett vizes ásványianyag-diszperziók és szuszpenziók alkalmazása papíripari keverékekben, különösen a papírbevonó keverékekben és töltőanyagokban, festék-, műanyag-, cement- és kerámiakeverékekben, vízkezelési keverékekben, detergens- és kozmetikai keverékekben, valamint fúróiszapokban.
A bejelentő fontosnak tartja leszögezni, hogy a vízkezelésben használt vala-mennyi diszpergálószer egyúttal vízkő elleni szer is.
Azt is fontosnak tartja hangsúlyozni, hogy az említett vizes diszperziók és szuszpenziók műanyagkeverékekben való alkalmazása az említett diszperziók és szuszpenziók szárítási lépésén keresztül történik, amely lépés a szakember által jól ismert.
A találmány tárgya továbbá az említett akrilsav homopolimereknek és/vagy ak-rilsav más vízoldható monomerekkel képzett kopolimerjeinek diszpergálószerként való közvetlen alkalmazása papíripari keverékekben, különösen papírbevonó keverékekben és töltőanyagokban, festék-, műanyag-, cement- és kerámiakeverékekben, vízkezelési keverékekben, detergens- és kozmetikai keverékekben, valamint fúróiszapokban.
A találmány tárgya továbbá az találmány szerinti akrilsav homopolimereknek és/vagy akrilsav más vízoldható monomerekkel képzett kopolimerjeinek vízkezelési termékekben vízkő elleni szerként való közvetlen alkalmazása is.
A találmány tárgya továbbá olyan papíripari keverékek, különösen papírbevo-nó keverékek és töltőanyagok, festék-, műanyag-, cement- és kerámiakeverékek, vízkezelési keverékek, detergens- és kozmetikai keverékek, valamint fúróiszapok is, amelyeket az ásványi anyagok találmány szerinti vizes diszperzióinak és szuszpen-zióinak az említett keverékekben való felhasználásával állítanak elő.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti polimerek vízkő elleni szer-ként való közvetlen alkalmazásával előállított vízkezelési keverékek.
A találmány tárgya végül papíripari keverékek, különösen a papírbevonó keverékek és töltőanyagok, festék-, műanyag-, cement- és kerámiakeverékek, vízkezelési keverékek, detergens- és kozmetikai keverékek, valamint fúróiszapok is, amelyeket a találmány szerinti polimerek említett keverékeiben diszpergálószerként való közvetlen alkalmazásával állítanak elő.
Az akrilsav homopolimerjei, valamint az akrilsav vízoldható monomerekkel képzett kopolimerjei sokféleképpen alkalmazható termékekként ma jól ismertek, kü-lönösen az ásványi anyagok vizes szuszpenzióinak és diszperzióinak területén diszpergálószerként vagy őrlési segédanyagként, de még diszpergálószerként a vizes keverékek általánosabb területén is, különösen a papíriparban a papírbevonó keverék vagy a töltőanyag gyártásánál, vagy a vizes festékek területén.
Az ilyen homopolimerek és kopolimerek magas konverziófokú (különösen 90% feletti), azaz optimális reakcióhozammal, alacsony (különösen 2,2 alatti) polimolekularitási index-szel, szabályozott, azaz a gyártó által megválasztható mole-kulatömeggel való előállítása a szakember számára tehát nagyon fontos tét.
Ismert, hogy e célból az élő gyökös polimerizációs eljárásokat (CRP: Controlled Radical Polymerization) alkalmazzák, szem előtt tartva az így előállított homopolimerek és kopolimerek kívánt tulajdonságait.
Közülük az elsők az ATRP (Atom Transfer Radical Polymerization) és az NMP (Nitroxide Mediated Polymerization) voltak. Mindazonáltal számot kellett vetni azzal, hogy ezek nem voltak teljesen kielégítőek. Az «Atom-transfer radical polymerization and the synthesis of polymeric materials» (Advanced Materials (1998), 10 (12), 901-915) közleményben kimutatták, hogy az ATRP-vel az akrilsav polimerizációja nehéz. Valójában az akrilsav a katalizátorral gyorsan reagál és ebből a végtermék polimolekularitásának hatékony szabályozását akadályozó vegyületek keletkeznek (ld. 910. oldal). Mindenesetre az FR 2 797 633 számú szabadalmi irat akril- és metakril-monomerek polimerizációjára közöl e módszer szerinti eljárást. Emellett ezek a dokumentumok a szakember számára új problémákat hoznak felszínre. Az ATRP eljárásban eszerint nemkívánatos szennyezéseket okozó rézsó alapú katalizátorokat alkalmaznak; emellett a réz a szintetizált termékben is megtalálható, amit a szakember nem szükségszerűen kíván.
Az NMP esetében más munkák során kiderült, hogy a savrész a nitroxidokkal melléktermékekhez vezető kapcsolódó reakciókban vesz részt, amelyeket a «Rate Enhancement of Living Free-Radical Polymerizations by an Organic Acid Salt» (Macromolecules (1995), 28(24), 8453-8455) közlemény ismertet. A poliakrilsavnak ezzel a technikával való szintézise esetében másrészt megmutatták, hogy a konver-ziófok nem követte a polimerizációs fokot («Direct synthesis of controlled poly(styrene-coacrylic acid)s of various compositions by nitroxide-mediated random copolymerization», Macromol. Chem. Phys. (2003), 204, 2055-2063): ezért tehát ba-jos ezt a módszert az akrilsav polimerizációs fokának pontos szabályozására hasz-nálni.
A szakember tehát másik élő gyökös polimerizációs módszer, a RAFT (Reversible Addition Fragmentation Transfer) felé fordult.
Először kidolgozta az oldószerben előállított láncátadószereket és az ugyan-csak oldószer jelenlétében szintetizált polimereket szerepeltető RAFT típusú eljárá-sokat.
Ismeretes a RAFT típusú eljárásokban láncátadószerként használt Z(C=S)SR általános képletű vegyületek előállítási eljárását leíró EP 0 910 587 számú szaba-dalmi irat, amelynek kitanítása szerint a polimerizálni kívánt monomertől függően kell a megfelelő oldószert megválasztani, ahogy ezt különösen a poliakrilsav szintézisére a dimetil-formamidot alkalmazó 22. példa mutatja. Ezenkívül a Bejelentő megállapítja, hogy a 17,5%-os konverziófok különösen alacsony.
Tovább tanulmányozták ezt az utat és a szakembernek ma rendelkezésére áll a «Controlled polymerization of acrylic acid under 60Co irradiation in the presence of dibenzyl trithiocarbonate» (Journal of Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry (2001), 39, 3934-3939) közlemény is. Ez az akrilsavnak RAFT módszerrel való poli-merizációját írja le 60 Co-on való besugárzással gerjesztett, majd dimetil-
-formamidban felhigított dibenzil-tritiokarbonát jelenlétében. A dibenzil-tritio-karbonátot másrészt a reakció végén elpárologtatandó oldószer jelenlétében állítják elő.
Az ilyen típusú eljárásnak kettős hátránya a szerves oldószerek alkalmazása mind a láncátadószer előállításánál, mind a polimerizációs szakaszban. Azonkívül, hogy ezek az oldószerek a felhasználó számára veszélyesek és a környezet számá-ra károsak lehetnek, a reakció végén a termék tisztítása céljából bepárlással, vagy bármely más, a szakember által jól ismert módszerrel el kell azokat távolítani: az eljá-rás emiatt csak hosszabb és drágább. Nélkülözhetetlenül szükség van már tehát a szerves oldószerek nélküli eljárások kidolgozása problémájának megoldására, mind a láncátadószer előállítása, mind pedig polimerek RAFT módszerrel való szintézise során. A szakember a cél eléréséhez rendelkezésre álló dokumentumokat ma meg-vizsgálva két különböző kategóriába sorolhatja.
A szakember számára különösen az akrilsav más vízoldható monomerekkel képzett kopolimerjeinek a RAFT technológiát és speciális láncátadószereket, a han-tátokat alkalmazó előállítási eljárása ismert. Ezt az eljárást az irodalomban MADIX (Macromolecular Design via Interchange of Xanthates) névvel jelölik.
A «Direct synthesis of double hydrophilic statistical di- and triblock copolymers comprised of acrylamide and acrylic acid units via the MADIX process» (Macromolecules Rapid communications (2001), 22, 18, pages 1497-1503) közle-mény ismerteti az akrilsav és akrilamid különböző kopolimerjeinek szintézisét ezen az úton az RS(C=S)OR’ általános képletű xantátok használatával
Ebben a közleményben a xantátok szintézise piridin, etilén-glikol és diklórmetán jelenlétében történik. Másrészt úgy tűnik, hogy a különböző kopolimerek előállítása lényegében vizes, de a xantátok feloldásához szükségszerűen izopropil-alkoholt tartalmazó közegben történik (lásd 1498. oldal).
Hasonlóképpen, a WO 98/58974 számú szabadalmi irat MADIX típusú blokkpolimer-szintézist ír le etilén telítetlenséggel rendelkező monomerekből, gyökös polimerizáció iniciátorából és xantátokból kiindulva. Az 1.1-1.12 példák az mutatják be, hogy a xantátokat mindig szerves oldószerek jelenlétében állítják elő. Az akrilsa-vat így vizet és kötelezően egy másik oldószert, például acetont tartalmazó közegben sikerül polimerizálni (2.25-2.28 példák).
Ismeretes a WO 02/14535 számú szabadalmi irat is, amely akrilsav és akrilamid MADIX eljárással való blokkpolimerizációját ismerteti vizet és oldószert, például izopropilalkoholt tartalmazó reakcióközegben. Az oldószernek a 22. oldalon jelzett megválasztása lehetővé teszi a polimer bizonyos tulajdonságainak, mint pél-dául móltömegének szabályozását. A MADIX eljárásoknak megfelelően a láncátadószerek vízben nem oldható xantátok.
A szakember előtt álló probléma szempontjából ezek az eljárások tehát nem kielégítőek, mert ha használhatunk is vizet a polimerizációs közegben, ehhez még más szerves oldószerek is szükségesek. Sőt, magában a xantátok szintézisében is szükséges a víztől eltérő oldószerek használata.
A szakember így a RAFT típusú eljárások másik csoportja felé fordul, ahol az akrilsav polimerizációja kizárólag vizet tartalmazó közegben valósul meg.
Az FR 2 821 620 szabadalmi irat így akrilsav és sói RAFT típusú polimerizáci-ós eljárását írja le vizes vagy vizes-alkoholos közegben, amely alacsony polimolekularitási polimerekhez vezet egyes RX(C=S)R’ típusú vegyületek láncátadószerekként való alkalmazásával. Ugyanakkor a példák olvasásakor úgy tű-nik, hogy ezeket a szereket oldószer jelenlétében állítják elő, amelyet szűréssel és/vagy bepárlással távolítanak el (1. példa 1.-8. kísérletei).
A «Functional polymers from novel carboxy-terminated trithiocarbonates as highly efficient RAFT agents» (Polymer Preprints (2002), 43(2), 122-123) közlemény hasonlóképpen az S,S’-(α,α‘-dimetilecetsav)-tritiokarbonát szintézisének eljárását írja le CS2 hidroxidionokkal történő reakciójával, amelyet kloroform és aceton jelenlétében végzett alkilezés követ. Ezt a terméket láncátadószerként alkalmazzák alkil-
akrilátok, akrilsav és sztirol RAFT módszerrel való polimerizálásánál oldószerek, mint például butil-alkohol, aceton, aromás oldószer és víz jelenlétében abban a konkrét esetben, ha akrilsavat kívánnak polimerizálni.
A szakember számára ismert még a WO 03/66685 számú szabadalmi irat is. Ebben RAFT módszerrel végzett magas hozamú, kis polimolekularitási indexű poli-merizációt és a kapott polimerek és kopolimerek szerkezetének szabályozását mu-tatják be oldószerben. Oldószerként alkalmazható a víz, és a polimerizálható mono-merek listájában igénylik az akrilsavat. A láncátadószer szintézise mindazonáltal bo-nyolult. Másrészt a víztől eltérő oldószereket és esetenként magas (100 Co feletti) hőmérsékleteket alkalmaznak. Illusztrációként a 11. példa a naftil-ditiocarboniltio szintézisét írja le, amelynek során (más lépések mellett) 4 órás 145 Co-os hevítési lépés, 70 Co-os etanolban való oldási lépés, és acetonban és hexánban való tisztítási lépés szerepelnek.
A szakember számára ismert végül az US 6 596 899 számú szabadalmi irat, amely egyes tritiokarbonátokat (az S,S’-bis-(α,α’-diszubsztituált-α"-ecetsav)-at és származékait) ismerteti, amelyek lehetővé teszik monomerek, mint például az akril-sav RAFT módszerrel való polimerizációját. A polimerizáció oldószerek, például 6-12 szénatomos alkánok, toluol, klórbenzol, aceton, DMF vagy víz esetleges jelenlétében megy végbe. Ezeket az oldószereket úgy választják meg, hogy maguk ne viselkedjenek láncátadószerként. A tritiokarbonát vegyületek szintézise viszont a reagáló vegyületeket oldani képes szerves oldószerek jelenlétében valósul meg.
Ezek a dokumentumok, bár felfedik az akrilsav polimerizációjának lehetőségét RAFT módszerrel vizes közegben, mégsem jelentenek elfogadható megoldást a szakember által megoldandó problémára. Valójában az alkalmazott láncátadó¬szereket rendre szerves oldószer jelenlétében állítják elő.
A szakember számára végül ismert az FR 2 842 814 számú szabadalmi irat. Ez az akrilsav vizes közegű RAFT típusú polimerizációs eljárását írja le a vizes ol-datban in-situ szintetizált α-szubsztituált-β-karboxilezett xantinsó láncátadószerrel. Ez az egyetlen általa ismert dokumentum, ahol az akrilsav polimerizációja és a láncátadószerek előállítása szerves oldószerek használata nélkül valósul meg. De ez a megoldás még mindig problematikus. A xantinsók ugyanis hányingert keltő szagot bocsátanak ki, amely a szintetizált polimerben is megmarad. Ez a szag problémát jelent mind a polimert előállító dolgozók, mind a végső felhasználó számára.
Nyilvánvalóan szükség van tehát arra, hogy a szakember RAFT módszerrel, szerves oldószerek és rossz szagú xantinsók alkalmazása nélkül állítson elő akrilsav homopolimereket és akrilsavnak más vízoldható monomerekkel képzett kopolimerjeit.
Ezt az igényt megerősítették újabb munkák, amelyek első ízben mutatták ki, hogy a RAFT módszerrel szintetizált poliakrilsav ásványi anyagok vízben való disz-pergálásának rendkívül hatásos szere: «Synthesis and characterization of poly(acrylic acid) produced by RAFT polymerization: application as a very efficient dispersant of CaCO3, kaolin, and TiO2» (Macromolecules 2003, 36, 3066-3077). Va-lójában a poliakrilsav hatásossága önmagában a diszperzió oldaláról jól ismert volt, de soha nem mutatták ezt ki RAFT módszerrel előállított homopolimer esetében.
Ugyanakkor a dokumentumban által megjelölt egyetlen átfogó kitanítás az, hogy a diszpergálószer polimolekularitási indexének csökkenése fontos tényező az ásványi anyagok, mint például a titán-dioxid, a kalcium-karbonát vagy a kaolin disz-pergálása szempontjából.
Ez a dokumentum beszámol egyrészt a kalcium-karbonát és a kaolin bonyolult adszorpciós jelenségeiről (3076. oldal 5.-7. sorok), másrészt a szakember számára nem kielégítő szintézisfeltételekről, ugyanis az akrilsav polimerizációja metanol, etanol 2-propanol vagy dioxán jelenlétében valósul meg, az oldószer és a láncátadószer között esetleg fellépő versengés összes problémájával.
Ebben a szakaszban a Bejelentő folytatta a kutatásokat és meglepő módon RAFT módszerrel szerves oldószerek és rossz szagú xantitsók alkalmazása nélkül szintetizált új akrilsav homopolimerekre és akrilsavnak más vízoldható monomerek-kel képzett új kopolimerjeire talált, amelyek az (I) képletnek megfelelő láncvégi karboxil-csoportokat tartalmaznak. Ezt vízben előállított szagmentes láncátadószereket alkalmazó, vizes közegű, RAFT típusú élő gyökös polimerizációs eljárás megvalósításával érte el.
Ezek az új polimerek 90% feletti konverziófokkal, 2,2 alatti polimolekularitási index-szel rendelkeznek és láncvégi (I) képletű molekularészt tartalmaznak.
Ebben a szakaszban a Bejelentő fontosnak tartja megjelölni ezeknek a külön-böző mérőszámoknak a mérési módszereit, amelyek a jelen bejelentés során végig ugyanazok maradnak. A konverziófokot nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) mérjük. Ennél a módszernél a keverék alkotórészeit stacioner fázison vá-lasztjuk szét és UV detektorral detektáljuk. A detektor kalibrálása után a megfelelő akrilvegyület csúcsának területéből megkaphatjuk az akrilsav maradékmennyiségét. Ez a módszer a technika állásába tartozik és számos referenciaműben szerepel, például az M. Chavanne, A. Julien, G. J. Beaudoin, E. Flamand: «Chimie Organique Expérimentale», Editions Modulo kiadású kézikönyv 2. kiadása 18. fejezetének 271-325. oldalain.
A tömeg szerinti átlagos molekulatömeget, valamint a polimolekularitási inde-xet vizes közegben gélpermeációs kromatográfiás módszerrel (GPC) határozzuk meg, etalonként a Polymer Standard Service által szállított 5 db (PAA 18K, PAA 8K, PAA 5K, PAA 4K és PAA 3K refereciaszámú) nátrium-poliakrilát etalont használva.
A Bejelentő itt rögzíti, hogy a poliakrilát etalonokat azért választotta, mert az akrilpolimereknek ez megfelelőbbnek tűnik, és mert a kapott eredmények függnek a használt etalonoktól, különösen a polimolekularitási index esetében.
Azonkívül, hogy a találmány szerinti akrilsav homopolimerek és/vagy az akril-sav vízoldható monomerekkel képzett kopolimereinek polimolekularitási indexe 2,2 alatti, még őrlési és/vagy együttőrlési segédanyagoknak, valamint ásványi anyagok vizes szuszpenziói nagyon hatásos diszpergálószereinek is bizonyultak.
A találmány tárgya az akrilsav homopolimerjei és/vagy az akrilsav más vízold-ható monomerekkel képzett kopolimerjei, amelyeket RAFT típusú élő gyökös polime-rizációval vízben akrilsav homopolimerekből és/vagy akrilsav más vízoldható mono-merekkel képzett kopolimerjeiből láncátadószerként az (I’) képletű vegyületeket
alkalmazva állítunk elő,
- ahol R1 jelentése 1-10 szénatomos alkil-gyök, kívánt esetben 1-4 szénatomos alkil-lánccal helyettesített aromás gyök,
- és ahol M1 és M2 jelentése hidrogénatom, aminsó, ammónium-, vagy lúgos kation, és azonosak vagy eltérőek.
Az akrilsav ezen homopolimerjeinek és/vagy az akrilsavnak más vízoldható monomerekkel képzett ezen kopolimerjeinek polimolekularitási indexe 2,2 alatti, és a láncvégen az (I) képletű
molekularészt tartalmaznak,
- ahol R1 jelentése 1-10 szénatomos alkil-gyök, kívánt esetben 1-4 szénatomos alkil-lánccal helyettesített aromás gyök,
- és ahol M jelentése hidrogénatom, aminsó, ammónium-, vagy lúgos kation, és azonosak vagy eltérőek.
A találmány további tárgya az említett akrilsav homopolimereknek és/vagy ak-rilsav más vízoldható monomerekkel képzett említett kopolimerjeinek alkalmazása ásványi anyagok vizes őrlési és/vagy együttőrlési segédanyagként .
A találmány további tárgya az említett akrilsav homopolimereknek és akrilsav más vízoldható monomerekkel képzett említett kopolimerjeinek alkalmazása ásványi anyagok vízben való diszpergálószereként. A Bejelentő itt rögzíti, hogy a szakember által ismert diszpergálószerek nem mindegyike feltétlenül őrlési segédanyag is.
A találmány további tárgya az említett vizes ásványianyag-diszperziók és szuszpenziók.
A találmány további tárgya az említett ásványianyag-diszperziók és szuszpenziók alkalmazása papíripari keverékekben, különösen a papírbevonó keverékekben és a töltőanyagokban, festék-, műanyag- cement- és kerámia-keverékekben, vízkezelési keverékekben, detergens- és kozmetikai keverékekben, valamint fúróiszapokban.
A találmány további tárgya akrilsav homopolimereknek és/vagy akrilsav más vízoldható monomerekkel alkotott kopolimerjeinek diszpergálószerként való közvet-len alkalmazása papíripari keverékekben, különösen a papírbevonó keverékekben és a töltőanyagokban, festék-, műanyag- cement- és kerámia-keverékekben, vízkezelési keverékekben, detergens- és kozmetikai keverékekben, valamint fúróiszapokban.
A találmány további tárgya a találmány szerinti akrilsav homopolimereknek és/vagy akrilsav más vízoldható monomerekkel alkotott kopolimerjeinek vízkő elleni szerként való közvetlen alkalmazása vízkezelési keverékekben.
A találmány további tárgya azok a papíripari keverékek, különösen a papírbe-vonó keverékek és a töltőanyagok, festék-, műanyag- cement- és kerámia-keverékek, vízkezelési keverékek, detergens- és kozmetikai keverékek, valamint fú-róiszapok, amelyeket a találmány szerinti vizes ásványianyag-diszperzióknak és szuszpenzióknak az említett keverékekben való alkalmazásával állítottak elő.
A találmány további tárgya azok a vízkezelési keverékek, amelyeket a talál-mány szerinti polimerek vízkő elleni szerként való közvetlen alkalmazásával állítanak elő.
A találmány tárgya végül olyan a papíripari keverékek, különösen a papírbe-vonó keverékek és a töltőanyagok, festék-, műanyag- cement- és kerámia-keverékek, vízkezelési keverékek, detergens- és kozmetikai keverékek, valamint fú-róiszapok, amelyeket a találmány szerinti polimereknek az említett keverékekben diszpergálószerként való közvetlen alkalmazásával állítottak elő.
Így a találmány tárgya RAFT típusú élő gyökös polimerizációs eljárással víz-ben előállított akrilsav homopolimerek és/vagy akrilsav kopolimerek, amelyekre jel-lemző, hogy polimolekularitási indexük 2,2 alatti és láncvégi (I) képletű
molekularészt tartalmaznak:
- ahol R1 jelentése 1-10 szénatomos alkil-gyök, kívánt esetben 1-4 szénatomos alkil-lánccal helyettesített aromás gyök,
- és ahol M jelentése hidrogénatom, aminsó, ammónium-, vagy lúgos kation.
Az aminokat a primer, szekunder vagy tercier alifás és/vagy ciklusos aminok, például a sztearilamin, a (mono- di-, tri-)etanolaminok, a mono- és dietilamin, a ciklohexilamin, a metilciklohexilamin, az amino-metil-propanol és a morpholin közül választjuk ki
A lúgos kationokat a nátrium, a kálium és a lítium közül választjuk ki.
Az R1 jelentése előnyösen 2-6 szénatomos alkil-gyök és M jelentése hidrogén, nátrium vagy kálium.
Még előnyösebben R1 jelentése 2-6 szénatomos alkil-gyök, M jelentése hidro-gén vagy nátrium.
Ennél is előnyösebben R1 jelentése 2-4 szénatomos alkil-gyök és M jelentése hidrogénatom vagy nátrium.
Még ennél is előnyösebben R1 jelentése 4 szénatomos alkil-gyök és M jelen-tése hidrogén vagy nátrium.
Még ennél is előnyösebb módon R1 jelentése 4 szénatomos alkil-gyök és M jelentése nátrium.
Az akrilsavnak más vízoldható monomerekkel képzett találmány szerinti kopolimerjeire jellemző, hogy a vízoldható monomereket a metakrilsav, az itakonsav, a maleinsav, a 2-akrilamido-2-metil-1-propánszulfonsav sav formájában, vagy rész-legesen semlegesítve, a 2-metakrilamido-2-metil-1-propán-szulfonsav sav formájá-ban, vagy részlegesen semlegesítve, a 3-metakrilamido-2-hidroxi-1-propánszulfon-sav sav formájában, vagy részlegesen semlegesítve, az allilszulfonsav, a metallilszulfonsav, az alliloxi-benzolszulfonsav, a metalliloxi-benzolszulfonsav, a 2-
-hidroxi-3-(2-propeniloxi)propánszulfonsav, a 2-metil-2-propén-1-szulfonsav, az eti-lénszulfonsav, a propénszulfonsav, a sztirénszulfonsav, valamint minden sójuk, a vinilszulfonsav, a nátrium-metallil-szulfonát, a szulfopropil-akrilát vagy -metakrilát, a szulfometil-akrilamid, a szulfometil-metakrilamid közül, vagy még az akrilamid, a me-til-akrilamid, az n-metilol-akrilamid, az n-akriloil-morfolin, az etilén-glikol-metakrilát, az etilénglikol-akrilát, a propilén-glikol-metakrilát, a propilén-glikol-akrilát, a metoxi-poli¬etilén-glikol-akrilát, a metoxi-polietilén-glikol-metakrilát, a propén-foszfonsav, az etilén- vagy propilénglikol-akrilát- vagy metakrilát-foszfát közül vagy még a vinil-pirrolidon, a metakrilamido-propil-trimetil-ammonium-klorid vagy -szulfát, a trimetil-
-ammonium-etil-metakrilát-klorid vagy szulfát, valamint ezek akrilát- és kvater-nerezett vagy nem kvaternerezett akrilamid-homológjai és/vagy az ammonium-
-dimetil-diallil-klorid, valamint keverékeik közül választjuk ki.
A találmány szerint előállított akrilsav homopolimereket és/vagy az akrilsavnak más vízoldható monomerekkel képzett kopolimerjeit az is jellemzi, hogy az előbbiek-ben leírt módszer szerint tömeg szerinti átlagos molekulasúlyuk (MW) 1000 g/mol és 100 000 g/mol, előnyösen 1000 g/mol és 50 000 g/mol, szerfölött előnyösen 1000 g/mol és 30 000 g/mol, és egészen különösen előnyös módon 1000 g/mol és 20 000 g/mol közötti.
A találmány szerint előállított akrilsav homopolimereknek és/vagy az akrilsav más vízoldható monomerekkel képzett kopolimerjeinek jellemzője az is, hogy kon-verziófokuk 90%-nál nagyobb, előnyösen 95%-nál nagyobb, és nagyon előnyösen 99%-nál nagyobb.
A találmány szerinti ezen homopolimerek és kopolimerek akár sav formájá-ban, azaz nem semlegesített formában, akár részlegesen vagy teljesen egy vagy több egyértékű, kétértékű, háromértékű vagy többértékű semlegesítőszerrel vagy ke-verékükkel semlegesítve vannak.
Az egyértékű semlegesítőszereket a lúgos kationokat, különösen a nátrium- és a kálium-, vagy a lítium-, az ammónium-ionokat tartalmazó vegyületeket vagy az alifás és/vagy ciklusos primer vagy szekunder aminokat, például az etanolaminokat, mono- és dietilamint vagy még a ciklohexilamint tartalmazó csoportból választjuk ki:.
A kétértékű, háromértékű, vagy magasabb értékű semlegesítőszereket a két-értékű lúgos alkáliföld-fém-kationokat, különösen magnézium- és a kalcium-, vagy cink-ionokat tartalmazó vegyületek, és ehhez hasonlóan a háromértékű kationokat, különösen aluminium-ionokat tartalmazó, vagy még magasabb értékű kationokat tar-talmazó bizonyos vegyületek csoportjából választjuk ki.
A találmány további tárgya a találmány szerinti akrilsav homopolimereknek és/vagy akrilsavnak vízoldható monomerekkel képzett kopolimerjeinek vizes ásványi anyagok őrlési és/vagy együttőrlési segédanyagaiként való alkalmazása.
A Bejelentő rögzíti, hogy a finomítandó ásványi anyag őrlési művelete az ás-ványi anyagnak őrlőtesttel az őrlési segédanyagot tartalmazó vizes közegben na-gyon finom részecskékké való őrléséből áll. Ettől eltérően a diszpergálás diszpergá-lószer jelenlétében az ásványi anyag vizes szuszpenziójának elkészítéséből áll úgy, hogy időben stabil szuszpenziót, és ezt a részecskék méretcsökkenése nélkül nyer-jünk.
A bejelentő Egyébként azt is rögzíti, hogy az együttőrlés művelete legalább két ásványi anyag keverékének őrlését jelenti.
Így az őrlendő ásványi anyag vizes szuszpenziójához előnyösen 0,20 és 4 mm közötti szemcseméretű őrlőelemeket adunk.
Az őrlőtest rendszerint igen változatos anyagok, szilícium-oxid, alumínium-oxid, cirkónium-oxid vagy keverékeik, valamint nagykeménységű szintetikus gyan-ták, acélok vagy más anyag részecskéinek formájában lehet.
Ilyen őrlőtest összetételére példát ad az FR 2 303 681 számú francia szaba-dalmi leírás, amely 30-70 tömeg% cirkónium-oxidot, 0,1-5 tömeg% alumínium-oxidot és 5-20 tömeg% szilícium-oxidot tartalmazó őrlőelemeket ír le.
Az őrlőelemeket előnyösen egyszerre adjuk a szuszpenzióhoz úgy, hogy en-nek az őrlőtest tömegének és az őrlendő ásványi anyag tömegének az aránya leg-alább 2/1, és ez az arány előnyösen 3/1 és 5/1 határok között van.
A szuszpenzió és az őrlőtest keverékét egy klasszikus finomőrlőben fellépő-höz hasonló mechanikus keverőhatásnak vetjük alá.
Az ásványi anyag őrlés után kívánt finomságának eléréséhez szükséges időt az őrlendő ásványi anyag természetétől és az alkalmazott keverési módszertől, va-lamint az őrlés során a közeghőmérséklettől függően a szakember határozza meg.
A találmány szerinti polimerek vizes ásványi anyagok őrlési vagy együttőrlési segédanyagaiként való alkalmazására az is jellemző, hogy az ásványi anyagokat a természetes vagy szintetikus kalcium-karbonát, a dolomitok, a kaolin, a talkum, a gipsz, a titánoxid, a szaténfehér vagy az alumínium-trihidroxid, a csillámpala és ezek közül legalább két anyagnak egymással képzett keverékei, például a talkum–
kalcium-karbonát, a kalcium-karbonát–kaolin vagy még a kalcium-karbonát és az aluminium-trihidroxid keverékei, vagy még a szintetikus vagy természetes szálakkal képzett keverékek, vagy még a talkum–kalcium-karbonát vagy a talkum–titán-dioxid kevert szerkezetű kristályai közül választjuk ki. Ezek közül az ásványi anyagok közül előnyösek a márvány, a kalcit, a kréta vagy keverékeik közül kiválasztott kalcium-
-karbonátok.
A találmány szerinti polimerek ásványi anyagok vízben őrlési vagy együttőrlési segédanyagaiként való alkalmazására még az is jellemző, hogy az ásványi anyagok száraz tömegére számított 0,05 % és 5 % közötti találmány szerinti száraz polimert, még inkább az ásványi anyagok száraz tömegére számított 0,1 % és 3 % közötti találmány szerinti száraz polimer alkalmazunk.
A találmány további tárgya a találmány szerinti akrilsav homopolimerek és/vagy akrilsav vízoldható monomerekkel képzett kopolimereinek alkalmazása ás-ványi anyagok vízben való diszpergálószereként.
A találmány szerinti polimerek ásványi anyagok vízben való diszpergálószereiként való alkalmazására még az is jellemző, hogy az ásványi anyagokat a természetes vagy szintetikus kalcium-karbonát, a dolomitok, a kaolin, a talkum, a gipsz, a szaténfehér vagy az alumínium-trihidroxid, a csillámpala és ezek közül legalább két anyagnak egymással képzett keverékei, például a talkum–kalcium-karbonát, a kalcium-karbonát–kaolin vagy még a kalcium-karbonát és az aluminium-trihidroxid keverékei, vagy még a szintetikus vagy természetes szálakkal képzett keverékek, vagy még a talkum–kalcium-karbonát vagy a talkum–titán-dioxid kevert szerkezetű kristályai. közül választjuk ki.
Ezek az ásványi anyagok előnyösen a márvány, a kalcit, a kréta vagy keveré-keik közül kiválasztott kalcium-karbonátok.
A találmány szerinti polimerek ásványi anyagok vizes diszpergálószereiként való alkalmazására még az is jellemző, hogy az ásványi anyagok száraz tömegére számított 0,05 % és 5 % közötti találmány szerinti száraz polimert, még inkább az ásványi anyagok száraz tömegére számított 0,1 % és 3 % közötti találmány szerinti száraz polimert alkalmazunk.
A találmány egy további tárgya az ásványi anyagok találmány szerinti polime-rek alkalmazásával előállított vizes szuszpenziói és diszperziói.
Az ásványi anyagok találmány szerinti vizes szuszpenzióira jellemző, hogy az ásványi anyagokat a természetes vagy szintetikus kalcium-karbonát, a dolomitok, a kaolin, a talkum, a gipsz, a titán-oxid, a szaténfehér vagy még az alumínium-
-trihidroxid, a csillámpala és ezek közül legalább két anyagnak egymással képzett keverékei, például a talkum–kalcium-karbonát, a kalcium-karbonát–kaolin vagy még a kalcium-karbonát és az aluminium-trihidroxid keverékei, vagy még a szintetikus vagy természetes szálakkal képzett keverékek, vagy a talkum–kalcium-karbonát vagy a talkum–titán-dioxid kevert szerkezetű kristályai közül választjuk ki. Ezek közül az ásványi anyagok közül előnyösek a márvány, a kalcit, a kréta vagy keverékeik közül kiválasztott kalcium-karbonátok.
Az ásványi anyagok találmány szerinti vizes diszperzióira jellemző, hogy az ásványi anyagokat a természetes vagy szintetikus kalcium-karbonát, a dolomitok, a kaolin, a talkum, a gipsz, a szaténfehér vagy még az alumínium-trihidroxid, a csil-lámpala és ezek közül legalább két anyagnak egymással képzett keverékei, például a talkum–kalcium-karbonát, a kalcium-karbonát–kaolin vagy még a kalcium-karbonát és az aluminium-trihidroxid keverékei, vagy még a szintetikus vagy természetes szálakkal képzett keverékek, vagy még a talkum–kalcium-karbonát vagy a talkum–
titándioxid kevert szerkezetű kristályai közül választjuk ki. Ezek közül az ásványi anyagok közül előnyösek a márvány, a kalcit, a kréta vagy keverékeik közül kiválasz-tott kalcium-karbonátok.
A találmány szerinti vizes szuszpenzióira és diszperzióira jellemző, hogy az ásványi anyagok száraz tömegére számított 0,05 % és 5 % közötti találmány szerinti száraz polimert, még inkább az ásványi anyagok száraz tömegére számított 0,1 % és 3 % közötti találmány szerinti száraz polimert tartalmaznak.
A találmány egy további tárgya az ásványi anyagok találmány szerinti vizes szuszpenzióinak és diszperzióinak alkalmazása papíripari keverékekben, külö-nösen a papírbevonó keverékekben és a töltőanyagokban, a festék-, műanyag-, kerámia-, cementkeverékekben, vízkezelési keverékekben, detergens- és kozmetikai keverékekben, valamint fúróiszapokban.
A találmány további tárgya a találmány szerint előállított polimerek diszpergá-lószerekként való közvetlen alkalmazása papíripari keverékekben, különösen a pa-pírbevonó keverékekben és a töltőanyagokban, a festék-, kerámia-, és cementkeve-rékekben, vízkezelési keverékekben, detergens- és kozmetikai keverékekben, vala-mint fúróiszapokban.
A találmány szerinti polimereknek erre a papíripari keverékekben, különösen a papírbevonó keverékekben és a töltőanyagokban, a festék-, műanyag-, és cement-keverékekben, vízkezelési keverékekben, detergens- és kozmetikai keverékekben, valamint fúróiszapokban való a közvetlen alkalmazására jellemző, hogy az ásványi anyagok száraz tömegére számított 0,05 % és 5 % közötti találmány szerinti száraz polimert, még inkább az ásványi anyagok száraz tömegére számított 0,1 % és 3 % közötti találmány szerinti száraz polimert alkalmazunk.
A találmány egy további tárgya a találmány szerinti akrilsav homopolimerek és/vagy akrilsav más vízoldható monomerekkel képzett kopolimerjeinek vízkő elleni szerként való közvetlen alkalmazása vízkezelési keverékekben.
A találmány további tárgya a találmány szerinti polimerek vízkő elleni szerként való közvetlen alkalmazásával előállított vízkezelési szerek.
A találmány tárgya végül a találmány szerint előállított papíripari keverékek, különösen a papírbevonó keverékek és a töltőanyagok, a festék-, műanyag-, kerá-mia-, cementkeverékek, vízkezelési keverékek, detergens- és kozmetikai keverékek, valamint fúróiszapok.
A találmány fontosságát a következő, - nem korlátozó - példáknak köszönhe-tően jobban lehet érzékelni.
1. PÉLDA
Ennek a példának a célja a találmány szerinti homopolimerek és kopolimerek előállításához használható vegyületek szintézisének bemutatása..
1. kísérlet
Az A képletű vegyület
előállítása:
- ahol R1 jelentése a 4 szénatomos alkil-gyök;
- és M1 és M2 jelentése Na nátriumatom.
Nyitott edénybe, mágneses keverés mellett bemérünk
- 30 g vizet,
- 19,5 g 2-brómhexánsavat.
A keveréket 50%-os nátriumhidroxid oldattal pH 6,5-ig semlegesítjük. A hő-mérséklet 50 Co-ig emelkedik. Így homogén oldatot kapunk, amelyet 43 Co-ra hűtünk.
Ezt követően 20 perc alatt cseppenként dinátrium-tritiokarbonát 25%-os vizes oldatából 30,8 g-ot adagolunk a keverékhez.
2 órán keresztül hagyjuk a reakciót lezajlani, keverés mellett. Az S-alkilezés enyhén exoterm és a hőmérséklet 47 Co-ig emelkedik, míg a pH 10-re áll be.
Az A vegyületet tartalmazó átlátszó sárga oldatot kapunk.
2. PÉLDA
Ennek a példának a célja a találmány szerinti akrilsav homopolimerek előállí-tásának bemutatása kéntartalmú vegyületek felhasználásával RAFT típusú élő gyö-kös polimerizációval, vízben.
2. kísérlet
Mechanikus keverővel és olajfürdős típusú melegítővel felszerelt 1 literes re-aktorba bemérünk:
- ahol R1 jelentése az 1 szénatomos alkil-gyök,
- és M1 és M2 jelentése Na nátrium atom,
- 0,4 gramm Aldrich V501 név alatt forgalmazott 4,4’-azobis(4-ciano-pentánsav) polimerizációiniciátort.
Keverés közben a keveréket 100 Co-ra melegítjük. A hőmérsékletet ezután 2 órán át 95 Co-on tartjuk. Tiszta, enyhén narancsos oldathoz jutunk, amelyet környe-zeti hőmérsékletre hűtünk.
Ezt az oldatot nátrium-hidroxiddal pH=8,5-ig semlegesítjük, és így nátriummal semlegesített akrilsav homopolimert tartalmazó oldatot kapunk.
3. kísérlet
Mechanikus keverővel és olajfürdős típusú melegítővel felszerelt 1 literes re-aktorba bemérünk:
- ahol R1 jelentése az 1 szénatomos alkil-gyök;
- és M1 és M2 jelentése Na nátrium atom;
- 0,8 gramm Aldrich V501 név alatt forgalmazott 4,4’-azobis(4-ciano-pentánsav) polimerizációiniciátort.
Keverés közben a keveréket 100 Co-ra melegítjük. A hőmérsékletet ezután 2 órán át 95 Co-on tartjuk.
Tiszta, enyhén narancsos oldathoz jutunk, amelyet környezeti hőmérsékletre hűtünk.
Ezt az oldatot 30 mól% mész és 70 mól% nátriumhidroxid keverékével pH=8,5-ig semlegesítjük, és így 30%-ban kalciummal és 70%-ban nátriummal sem-legesített akrilsav homopolimert tartalmazó oldatot kapunk.
4. kísérlet
Mechanikus keverővel és olajfürdős típusú melegítővel felszerelt 1 literes re-aktorba bemérünk:
- 150 gramm vizet,
- 50 gramm akrilsavat,
- 17,07 grammot az 1. kísérlet A vegyületet tartalmazó oldatából,
- 0,4 gramm Aldrich V501 név alatt forgalmazott 4,4’-azobis(4-ciano-pentánsav) polimerizációiniciátort.
Keverés közben a keveréket 100 Co-ra melegítjük.
A hőmérsékletet ezután 2 órán át 95 Co-on tartjuk. Tiszta, enyhén narancsos oldathoz jutunk, amelyet környezeti hőmérsékletre hűtünk.
Ezt az oldatot 30 mól% mész és 70 mól% nátriumhidroxid keverékével pH=8,5-ig semlegesítjük, és így 30%-ban kalciummal és 70%-ban nátriummal sem-legesített akrilsav homopolimert tartalmazó oldatot kapunk.
5. kísérlet
Mechanikus keverővel és olajfürdős típusú melegítővel felszerelt 1 literes re-aktorba bemérünk:
- 300 gramm vizet,
- 100 gramm akrilsavat,
- 23,9 grammot az 1. kísérlet A vegyületet tartalmazó oldatából,
- 0,56 gramm Aldrich V501 név alatt forgalmazott 4,4’-azobis(4-ciano-pentánsav) polimerizációiniciátort.
Keverés közben a keveréket 100 Co-ra melegítjük. A hőmérsékletet ezután 2 órán át 95 Co-on tartjuk. Tiszta, enyhén narancsos oldathoz jutunk, amelyet környe-zeti hőmérsékletre hűtünk.
Ezt az oldatot nátrium-hidroxiddal pH=8,5-ig semlegesítjük, és így nátriummal semlegesített akrilsav homopolimert tartalmazó oldatot kapunk.
6. kísérlet
Mechanikus keverővel és olajfürdős típusú melegítővel felszerelt 1 literes re-aktorba bemérünk:
- 300 gramm vizet,
- 100 gramm akrilsavat,
- 16,8 grammot az 1. kísérlet oldatából,
- 1,04 gramm Aldrich V501 név alatt forgalmazott 4,4’-azobis(4-ciano-pentánsav) polimerizációiniciátort.
Keverés közben a keveréket 100 Co-ra melegítjük. A hőmérsékletet ezután 2 órán át 95 Co-on tartjuk. Tiszta, enyhén narancsos oldathoz jutunk, amelyet környe-zeti hőmérsékletre hűtünk
Ezt az oldatot nátrium-hidroxiddal pH=8,5-ig semlegesítjük, és így nátriummal semlegesített akrilsav homopolimert tartalmazó oldatot kapunk.
7. kísérlet
Mechanikus keverővel és olajfürdős típusú melegítővel felszerelt 1 literes re-aktorba bemérünk:
- 300 gramm vizet,
- 100 gramm akrilsavat,
- 18,6 g-ot az 1. kísérlet A vegyületet tartalmazó oldatából,
- 0,44 gramm Aldrich V501 név alatt forgalmazott 4,4’-azobis(4-ciano-pentánsav) polimerizációiniciátort.
Keverés közben a keveréket 100 Co-ra melegítjük. A hőmérsékletet ezután 2 órán át 95 Co-on tartjuk.
Tiszta, enyhén narancsos oldathoz jutunk, amelyet környezeti hőmérsékletre hűtünk.
Ezt az oldatot nátrium-hidroxiddal pH=8,5-ig semlegesítjük, és így nátriummal semlegesített akrilsav homopolimert tartalmazó oldatot kapunk.
A 2.-7. kísérletek együttesében a polimer konverziófokát HPLC-vel, a tömeg szerinti átlagos molekulatömegét (MW) és polimolekularitási indexét GPC-vel, vala-mint a polimerlánc végén az (I) képletű molekularész jelenlétét a korábban leírt mód-szerek segítségével határozzuk meg, és a végrehajtáshoz a HPLC elemzésnél PU 4110 UV/látható detektorral felszerelt Philips PU 4100 HPLC berendezést, a GPC elemzéshez Waters 515 szivattyúból, egy vagy két 7,8mm x 30 cm lineáris Ultrahydrogel oszlopból (120-2000 Å pórusátmérővel) álló és előtétoszloppal, vala-mint Waters 410 refraktométerrel kiegészített Waters márkájú GPC berendezésegyüttest, és végül a MALDI TOF elemzéshez nitrogénlézert (337 nm) és 20 kV gyorsítófeszültséget alkalmazó Per Septive Biosystems Voyager DE STR repülésiidő készülékét használunk.
A megfelelő eredményeket az 1. táblázatba rendeztük.
1. táblázat: a találmány szerinti akrilsav homopolimerek jellemzői:
Kísérlet
sorszáma semlegesítő rendszer
típusa MW Ip Tc (%)
2 Na 6800 1,60 99,1
3 30 % Ca 6300 1,55 99,2
70 % Na
4 30 % Ca 6700 1,72 99,8
70 % Na
5 Na 8000 2,10 99,6
6 Na 11 800 1,95 98,9
7 Na 9600 2,04 99,0
Mw: tömeg szerinti molekulatömeg (g/mol)
Ip: polimolekularitási index
Tc: konverziófok (%)
A 2.-7. példák igazolják, hogy a kapott találmány szerinti akrilsav homopolimerek polimolekularitási indexe 2,2 alatti, a konverziófoka 98% feletti, és láncvégi (I) képletű molekularészt tartalmaznak.
3. PÉLDA
Ez a példa egy találmány szerinti polimer ásványi anyag, közelebbről kalcium-karbonát őrlési segédanyagaként való alkalmazását mutatja be. A példa a kalcium-karbonát találmány szerinti szuszpenziójának előállítását is szemlélteti.
Meg kell azt is jegyezni, hogy a kalcium-karbonátnak a találmány szerinti ezen szuszpenziói nagyon finomak, ásványianyag-tartalmuk nagyon magas és a végső felhasználó számára könnyen kezelhetők, azaz akár papírbevonásra, akár papírtöltőanyagként könnyen felhasználhatók.
Ehhez az orgoni (Franciaország) lelőhelyről származó, 7 µm nagyságrendű medián átmérőjű kalcium-karbonátból készítettünk vizes szuszpenziót.
A vizes szuszpenzió szárazanyagtartalma a teljes tömegre számítva 76%.
Ehhez a szuszpenzióhoz az alábbi táblázatban feltüntetett, az őrlendő kalci-um-karbonát száraz tömegének %-ában kifejezett száraz tömegű őrlési segédanya-got adunk.
A szuszpenziót Dyno-Mill™ típusú fix hengerű és forgótárcsás malomban cir-kuláltatjuk, amelyben az őrlőtest 0,6 milliméter és 1,0 milliméter közötti átmérőtarto-mányba eső korindon golyókból áll.
Az őrlőtest által elfoglalt teljes térfogat 1150 cm3, míg tömege 2900 g.
Az őrlőkamra térfogata 1400 cm3. A malom körsebessége 10 m/s. A kalcium-karbonát szuszpenzióját 18 l/ó sebességgel recirkuláltatjuk.
A Dyno-Mill™ kimenetén egy 200 mikronos elválasztórács teszi lehetővé az őrlés eredményeképpen kapott szuszpenzió és az őrlőtestek elválasztását.
Valamennyi őrlési kísérletnél a hőmérsékletet körülbelül 60 Co-on tartjuk.
Az őrlés végén (To) a pigmentszuszpenzióból egy flakonba mintát veszünk.
A szuszpenzió szemcseméretét a Micromeritics vállalat Sédigraph™ 5100 granulométerével határozzuk meg. Ebből számítjuk ki a szükséges diszpergálószer mennyiséget, azaz az adott szemcseméret eléréséhez szükséges, az ásványi anyag száraz tömegére számított száraz polimer tömeg%-ban kifejezett mennyiségét. A 8.-11. kísérletek során a szemcseméretet úgy rögzítettük, hogy a részecskék 80%-a 1 µm alatti átlagos átmérőjű legyen.
A szuszpenzió Brookfield™ viszkozitását Brookfield™ RVT típusú viszkoziméterrel mérjük 25 Co-on, 10/perc és 100/perc forgási sebességgel és a megfelelő forgótesttel. A viszkozitást 1 perc forgás után olvassuk le. Így kapjuk meg a szuszpenzió T=0 kezdeti viszkozitását. 8 napos pihentetés után a viszkozitást ismét mérjük, ami a T=8 napos, keverés előtti viszkozitás. A viszkozitás mérést a szuszpenzió 5 perces keverése után megismételjük, ami a T=8 napos, keverés utáni viszkozitást adja.
8. kísérlet
Ez a kísérlet a technika állását mutatja be és a kalcium-karbonát száraz töme-gére számított 1,06% száraz polimer mennyiségű, klasszikus gyökös polimerizáció-val előállított, (a korábban leírt módszerekkel meghatározott) 5600 g/mol molekula-tömegű és 2,4-es polimolekularitási indexű, 30/70 mólarányú kalcium-nátrium keve-rékkel semlegesített poliakrilátot használunk.
9. kísérlet
Ez a kísérlet a technika állását mutatja be és a kalcium-karbonát száraz töme-gére számított 1,04 % száraz mennyiségű, RAFT típusú gyökös polimerizációval, dibenzil-tritiokarbonát láncátadószert felhasználva, az FR 2 821 620 számú francia szabadalmi bejelentésben leírt módon etanolban előállított poliakrilátot alkalmazunk. A poliakrilát (a korábban ismertetett módszerekkel meghatározott) molekulatömege 5955 g/mol, polimolekularitási indexe 1,95 és 30/70 mólarányú kalcium-nátrium keverékkel van semlegesítve.
10. kísérlet
Ez a kísérlet a technika állását mutatja be és a kalcium-karbonát száraz töme-gére számított 1,00 % száraz mennyiségű, élő gyökös polimerizációval vízben előál-lított poliakrilátot használunk, amely előállításánál alábbi képletű karboxilezett xantátot használunk:
Az előállított polimer (a korábban ismertetett módszerekkel meghatározott módon) 7725 g/mol molekulatömegű, 2,00 polimolekularitási indexű és 30/70 mólarányú kalcium-nátrium keverékkel semlegesített poliakrilát.
11. kísérlet
Ebben a kísérletben a találmányt mutatjuk be és a 4. kísérletben leírt módon előállított, a találmány szerinti poliakrilátot alkalmazzuk.
12. kísérlet
Ebben a kísérletben a találmányt mutatjuk be és a 3. példában leírt, a talál-mány szerinti poliakrilátot alkalmazzuk.
A felhasznált polimerek jellemzőit (molekulatömeg, polimolekularitási index, konverziófok), a megfelelő polimerszükséglet és a különböző mért BrookfieldTM visz-kozitásokat a 2. tábla tartalmazza.
2. táblázat: a technika állása szerinti és a találmány szerinti poliakrilátok őrlési segédanyagként való alkalmazása
kísérlet
sor-száma technika állása /találmány szerinti. polimer % diszp.
Brookfield™ (mPa.s) viszkozitás
T=0 8 napos,
keverés előtt 8 napos,
keverés után
Ip MW Tc 10 ford.
/perc 100 ford./perc 10 ford./perc 100 ford./perc 10 ford./perc 100 ford./perc
8 techn. áll.. 2,4 5600 >99 1,07 2170 668 9413 1705 2423 794
9 techn. áll. 1,95 5955 99,5 1,04 1724 498 3610 935 1454 464
10 techn. áll.. 2 7725 99 1 1693 522 6439 1384 1678 533
11 találm. sz. 1,72 6700 99,8 0,96 1313 376 2196 648 1290 395
12 találm. sz. 1,55 6300 99,2 0,99 951 308 1475 521 729 253
Ip: polimolekularitási index
MW: molekulatömeg(g/mol)
Tc: konverziófok(%)
% diszp.: diszpergálószer igény (% száraz polimertömeg/száraz töltőanyag tömeg)
A 2. ábra eredményei mutatják, hogy a találmány szerinti polimerek polimolekularitási indexe jóval 2,2 alatti és a technika állása szerinti valamennyi po-limeréhez képest is alacsonyabb.
Ezzel igazoljuk, hogy a találmány szerinti polimerek monodiszperzitása a technika állása szerintiekhez képest jobb.
Ezenkívül a találmány szerinti monomerekből mindig kevesebb szükséges, mint a technika állása szerinti polimerekből, ami a végső felhasználó számára nettó nyereséget jelent.
Végül a találmány szerinti polimerekkel készített ásványanyag-szuszpenziók az időben stabilabbak, mint a technika állása szerinti polimerekkel kapottak, tehát a találmány szerinti polimerek hatásosabbak, mint a technika állása szerintiek.
4. PÉLDA
Ennek a példának a célja, hogy a találmány szerinti akrilsav homopolimerek előállítását és az így kapott találmány szerinti homopolimereket mutassa be.
A 13.-21. kísérletek esetében mechanikai keverővel és olajfürdő típusú mele-gítővel felszerelt 2 literes reaktorba mérünk először vizet és az 1. kísérlet során kapott A vegyületet, mint kéntartalmú láncátadószert tartalmazó vizes oldatot.
A reaktor aljának a hőmérsékletét keverés közben 95 Co-ra melegítjük.
A hőmérsékletet ±2 Co-os tartományon belüli állandó értéken tartjuk és perisz-taltikus pumpa segítségével 1 óra alatt hozzáadjuk az akrilsavat és a katalizátorokat (nátrium-perszulfátot és nátrium-metabiszulfátot, azaz Na2S2O8-ot és Na2S2O5-ot). A hőmérsékletet ezután konstans 95±2 Co-on tartjuk 2 órán át.
A kapott oldatot nátrium-hidroxiddal pH=8,5 értékre semlegesítjük. Így tiszta, enyhén narancsos színű oldatot kapunk, amelyet környezeti hőmérsékletre hűtünk és amely nátriummal semlegesített találmány szerinti akrilsav homopolimert tartalmaz.
A 3. táblázat mutatja a különböző felhasznált termékek mennyiségét (gramm-ban), a kapott polimerek mért MW molekulatömegét (g/mol-ban), Ip polimolekularitási indexét és Tc konverziófokát, amely jellemzőket az ebben a bejelentésben korábban leírt módszerekkel határozunk meg.
A 3. táblázat bemutatja, hogy olyan találmány szerinti akrilsav homopolimereket kapunk, amelyek
- polimolekularitási indexe vizes közegben gélpermeációs kromatográfiás mód-szerrel (GPC) meghatározva, etalonként a Polymer Standard Service által szállított 5 db (PAA 18K, PAA 8K, PAA 5K, PAA 4K és PAA 3K referencia-számú) nátrium-poliakrilát etalonsorozatot használva 2,2 alatti;
- molekulatömege 1000 g/mol és 20 000 g/mol közötti;
- és konverziófoka 99%-nál nagyobb.
5. PÉLDA
Ennek a példának a célja a találmány szerinti akrilsav homopolimerek előállí-tásának és az így kapott találmány szerinti homopolimereknek a bemutatása.
A 22.-27. kísérletek esetében mechanikai keverővel és olajfürdő típusú mele-gítővel felszerelt 2 literes reaktorba mérünk először vizet és az 1. kísérlet során kapott A vegyületet, mint kéntartalmú láncátadószert tartalmazó vizes oldatot.
A reaktor aljának a hőmérsékletét keverés közben 95 Co-ra melegítjük.
A hőmérsékletet ±2 Co-os tartományon belüli állandó értéken tartjuk és perisz-taltikus pumpán keresztül 1 órán keresztül adjuk hozzá az akrilsavat és a (az Aldrich vállalat által V501 név alatt forgalmazott 4,4’-azobis(4-ciano-pentánsav) katalizátoro-kat. A hőmérsékletet ezután konstans 95±2 Co-on tartjuk 2 órán át.
A kapott oldatot nátrium-hidroxiddal pH=8,5 értékre semlegesítjük. Így tiszta, enyhén narancsos színű oldatot kapunk, amelyet környezeti hőmérsékletre hűtünk és amely a találmány szerinti, nátriummal semlegesített akrilsav homopolimert tartal-mazza
A 4. táblázat mutatja a különböző felhasznált termékek mennyiségét (gramm-ban), a kapott polimerek mért MW molekulatömegét (g/mol-ban), Ip polimolekularitási indexét és Tc konverziófokát, amely jellemzőket az ebben a bejelentésben korábban leírt módszerekkel határozunk meg.
4. Táblázat: a találmány szerinti akrilsav homopolimerek tulajdonságai.
kísérlet sorszáma alkotórészek
(tömegértékek grammokban) a találmány szerinti
homopolimerek tulajdonságai
víz akrilsav láncát-adószer katalizá-tor (V501) MW Ip Tc
22 300 100 173 4 1540 1,5 >99
23 300 100 138,4 3,2 1730 1,53 >99
24 300 100 103,8 2,4 2155 1,55 >99
25 300 100 69,2 1,6 2830 1,54 >99
26 300 100 51,9 8,51 3730 1,59 >99
27 150 50 17,3 8,01 5600 1,52 >99
Ip: polimolekularitási index
MW: molekulatömeg(g/mol)
Tc: konverziófok(%)
V501: az Aldrich vállalat által V501 név alatt forgalmazott 4,4’-azobis(4-ciano-pentánsav)
* a láncátadószer tömege megfelel a szert tartalmazó 22 tömeg%-os vizes oldat tömegének.
A táblázat mutatja, hogy kapott találmány szerinti akrilsav homopolimerek
- polimolekularitási indexe vizes közegben gélpermeációs kromatográfiás mód-szerrel (GPC) meghatározva, etalonként a Polymer Standard Service által szállított 5 db (PAA 18K, PAA 8K, PAA 5K, PAA 4K és PAA 3K referencia-számú) nátrium-poliakrilát etalonsorozatot használva 2,2 alatti;
- molekulatömege 1000 g/mol és 20 000 g/mol közötti, és ebben a konkrét pél-dában 1000 g/mol és 6000 g/mol közötti;
- és konverziófoka 99%-nál nagyobb.
6. PÉLDA
Ennek a példának a célja az akrilsav vízoldható monomerekkel képzett talál-mány szerinti kopolimerjei előállításának és az így kapott kopolimereknek a bemuta-tása,
A 28.-32. kísérletek esetében mechanikai keverővel és olajfürdő típusú mele-gítővel felszerelt 2 literes reaktorba mérünk először vizet és az 1. kísérlet során kapott A vegyületet, mint kéntartalmú láncátadószert tartalmazó vizes oldatot.
A reaktor aljának a hőmérsékletét keverés közben 50 Co-ra melegítjük.
A hőmérsékletet ±2 Co-os tartományon belüli állandó értéken tartjuk és perisz-taltikus pumpa segítségével 2 óra alatt hozzáadjuk az akrilsavat, a vízoldható mo-nomereket és a katalizátorokat (nátrium-perszulfátot és nátrium-metabiszulfátot, azaz Na2S2O8-at és Na2S2O5-öt). A hőmérsékletet ezután konstans 50±2 Co-on tartjuk 1 órán át.
A hőmérsékletet ezután 95 Co-ra emeljük, és az oldatot nátrium-hidroxiddal pH=8,5 értékre semlegesítjük. Így tiszta, enyhén narancsos színű oldatot kapunk, amelyet környezeti hőmérsékletre hűtünk és amely a nátriummal semlegesített akril-savnak vízoldható monomerekkel képzett találmány szerinti kopolimerjét tartalmazza.
A 5. táblázat mutatja a különböző felhasznált termékek mennyiségét (gramm-ban), a kapott polimerek mért MW molekulatömegét (g/mol-ban), Ip polimolekularitási indexét és Tc konverziófokát, amely jellemzőket az ebben a bejelentésben korábban leírt módszerekkel határozunk meg.
5. Táblázat: a találmány szerinti akrilsav homopolimerek tulajdonságai.
kísérlet sor-száma alkotórészek (tömeg értékek grammokban) a találmány szerinti polimerek tulaj-donságai
víz akrilsav vízoldható mo-nomer láncát-adó-szer* katalizátorok MW Ip Tc
Na2S2O8 Na2S2O5
28 200 100 100 (AMA) 69,2 1,755 0,501 7620 1,94 >99
29 200 140 120 (akrilamid) 69,2 1,755 0,501 5900 1,53 >99
30 200 180 26,7 (MADQUAT) 69,2 1,755 0,501 5350 1,42 >99
31 200 170 30 (HEMA) 69,2 1,755 0,501 5975 1,56 >99
32 200 190 10 (AMPS) 69,2 1,755 0,501 5330 1,45 >99
Ip: polimolekularitási index
MW: molekulatömeg(g/mol)
Tc: konverziófok(%)
AMA: metakrilsav
AMPS: 2-akrilamido-2-metil-1-propánszulfonsav
MADQUAT: trimetilammonium-etil-metakrilát-klorid
HEMA: etilén-glikol-metakrilát
* a láncátadószer tömege megfelel a szert tartalmazó 22 tömeg%-os vizes oldata tömegének.
Az 5. táblázat mutatja, hogy az akrilsavnak vízoldható monomerekkel képzett találmány szerinti olyan kopolimereket kapunk, amelyek
- polimolekularitási indexe vizes közegben gélpermeációs kromatográfiás mód-szerrel (GPC) meghatározva, etalonként a Polymer Standard Service által szállított 5 db (PAA 18K, PAA 8K, PAA 5K, PAA 4K és PAA 3K referencia-számú) nátrium-poliakrilát etalonsorozatot használva 2,2 alatti;
- molekulatömege 1000 g/mol és 20 000 g/mol közötti;
- és konverziófoka 99%-nál nagyobb.
7. PÉLDA
Ennek a példának a célja az akrilsav vízoldható monomerekkel képzett talál-mány szerinti kopolimerjei előállításának és az így kapott kopolimereknek bemutatá-sa
A 33.-35. példák esetében mechanikai keverővel és olajfürdő típusú melegítő-vel felszerelt 1 literes reaktorba először bemérünk
- 346 gramm monomer szárazanyagra számított 50 tömeg%-os metoxi-
-polietilénglikol-metakrilát oldatot;
- 30 gramm akrilsavat;
- az 1. példa szerint kapott A kéntartalmú láncátadó vegyület adott mennyiségét (a 33.-35. kísérletek során az említett láncátadószernek rendre 6,3 gramm, 12,6 gramm és 25,2 gramm mennyiségét használjuk.)
A reaktor aljának a hőmérsékletét keverés közben 70 Co-ra melegítjük és az alábbi vizes oldatot adjuk hozzá:
- 0,8 gramm (NH4)2S2O8;
- 10 gramm víz.
2 órán keresztül hagyjuk a reakciót folyni, a hőmérsékletet 82±2 Co-on tartva.
A kapott oldatot ezután pH=7,1-re semlegesítjük nátrium-hidroxiddal. A kör-nyezeti hőmérsékletre hűtött oldat akrilsav vízoldható monomerekkel képzett talál-mány szerinti kopolimerjét tartalmazza, nátriummal semlegesítve.
A 6. táblázat mutatja a kapott polimerek mért MW molekulatömegét (g/mol-ban), Ip polimolekularitási indexét és Tc konverziófokát, amely jellemzőket az ebben a bejelentésben korábban leírt módszerekkel határozunk meg.
6. táblázat: az akrilsav vízoldható monomerekkel képzett találmány szerinti kopolimerjei
kísérlet sorszáma találmány szerinti kopolimerek tulajdonságai
MW Ip Tc
33 29 470 1,44 >99
34 52 300 1,45 >99
35 99 500 1,67 >99
Ip: polimolekularitási index
MW: molekulatömeg(g/mol)
Tc: konverziófok(%)
A 6. táblázat mutatja, hogy az akrilsav vízoldható monomerekkel képzett ta-lálmány szerinti olyan kopolimerjeit kapjuk, amelyek
- polimolekularitási indexe vizes közegben gélpermeációs kromatográfiás mód-szerrel (GPC) meghatározva, etalonként a Polymer Standard Service által szállított 5 db (PAA 18K, PAA 8K, PAA 5K, PAA 4K és PAA 3K referencia-számú) nátrium-poliakrilát etalonsorozatot használva 2,2 alatti;
- molekulatömege 1000 g/mol és 100 000 g/mol közötti;
- és konverziófoka 99%-nál nagyobb.
8. PÉLDA
Ennek a példának a célja a találmány szerinti akrilsav homopolimer előállítá-sának és az így kapott találmány szerinti homopolimernek a bemutatása.
36. kísérlet
Az (I’) képletű B vegyület előállítása:
- ahol R1 jelentése 6 szénatomos alkil-gyök;
- és M1 és M2 jelentése Na nátrium.
Mágneses keverés alatt egy nyitott edénybe bemérünk:
A keveréket 50%-os nátrium-hidroxid oldattal 6,5-ös pH-ig semlegesítjük. A hőmérséklet 50 Co-ra emelkedik. Így homogén oldatot kapunk, amit 40 Co-ra lehű-tünk.
Ezután 20 percen keresztül cseppenként hozzáadunk dinátrium-tritiokarbonát 13,7 gramm 25%-os vizes oldatát.
A reakciót 2 órán keresztül hagyjuk folyni. Az S-alkilezés enyhén exoterm és a hőmérséklet 43 Co-ra emelkedik, míg a pH 11,5-re áll be.
Egy a B vegyületet tartalmazó sárga pasztát kapunk.
37. kísérlet
Mechanikus keverővel és olajfürdős típusú melegítővel felszerelt 1 literes re-aktorba bemérünk:
- 300 g vizet,
- 100 g akrilsavat,
- 23,53 g-ot a 36. kísérlet B vegyületet tartalmazó (a száraz polimer tömegére számolt) 17,1%-os oldatából,
- 0,8 g Aldrich V501 név alatt forgalmazott 4,4’-azobis(4-ciano-pentánsav) polimerizációiniciátort
Keverés közben a keveréket 100 Co-ra melegítjük. A hőmérsékletet ezután 2 órán át 95 Co-on tartjuk. Tiszta, enyhén narancsos oldathoz jutunk, amelyet környe-zeti hőmérsékletre hűtünk.
Ezt az oldatot nátrium-hidroxiddal pH=8,5-ig semlegesítjük, és így nátriummal semlegesített akrilsav homopolimer oldatát kapjuk, amelynek molekulatömege 13 240 g/mol, a polimolekularitási indexe 1,83 és konverziófoka 99%-nál nagyobb (ez utóbbi mennyiségeket az előzőekben leírt módszerek szerint mértük).
9. PÉLDA
Ennek a példának a célja a találmány szerinti akrilsav homopolimerek talál-mány szerinti alkalmazásának bemutatása ásványi anyag, nevezetesen a kicsapott kalcium-karbonát diszpergálószereként
Ez a példa bemutatja a találmány szerinti vizes ásványianyag-diszperziót is.
A 38.-47. kísérleteknél 70 mm átmérőjű keverőlapáttal ellátott 2 literes nyitott edénybe bemérünk
- 465 gramm vizet,
- 8 gramm vizsgálandó, találmány szerinti száraz akrilsav homopolimert,
- 1100 gramm Solvay cég által SOCALTM P3 név alatt forgalmazott kicsapott kalcium-karbonátot.
A kapott vizes oldat pH-ját 9 és 9,5 között tartjuk nátrium-hidroxid hozzáadá-sával.
Az így kapott diszperzió BrookfieldTM viszkozitását 100 ford./perc értéknél megmérjük a jelen bejelentésben korábban leírt módszer szerint.
A megfelelő eredmények a 7. táblázat
I am an independent businessman, former patent and trade mark attorney,
having a consulting company in Budapest, Hungary.
I have long experience in
- chemical and related businesses incl. pharmaceutical, plastic, and food industry, as well as in management, production, marketing and sales.
I live in Hungary and besides translation, proofreading, back-translation and similar projects I accept various industrial and management assignments.
Recent translation experiences also in the following fields:
general correspondance, personal documents
business reviews
drug information leaflet
genetical test kit manual
ECG, laboratory and medical examination findings
Chemical safety sheets (MSDS)
financial reports
European patent specifications
technical manuals
clinical trial documents
medical regulatory documents
medical surveys and questionners
smpc, synopsys, informed consent forms, clinical study agreement
etc
Dieser Nutzer hat Kollegen beim Übersetzen von schwierigen Begriffen geholfen und dadurch KudoZ-Punkte erworben. Auf Gesamtpunktzahl(en) klicken, um Übersetzungen zu sehen.
Gesamtpunktzahl: 601 Punkte Schwierigkeitsgrad PRO: 559
Mitglied seit Jun '10
Allgemeine Fachgebiete 