This site uses cookies.
Some of these cookies are essential to the operation of the site,
while others help to improve your experience by providing insights into how the site is being used.
For more information, please see the ProZ.com privacy policy.
This person has a SecurePRO™ card. Because this person is not a ProZ.com Plus subscriber, to view his or her SecurePRO™ card you must be a ProZ.com Business member or Plus subscriber.
Affiliations
This person is not affiliated with any business or Blue Board record at ProZ.com.
English to Russian: RESEARCH REPORT General field: Medical Detailed field: Medical: Pharmaceuticals
Source text - English
RESEARCH REPORT
Efficacy and safety of Privigen® in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: results of a prospective, single-arm, open-label Phase III study (the PRIMA study)
Jean-Marc Le´ ger1, Jan L. De Bleecker2, Claudia Sommer3, Wim Robberecht4, Mika Saarela5, Jerzy Kamienowski6, Zbigniew Stelmasiak7, Orell Mielke8, Bjo¨ rn Tackenberg9, Amgad Shebl8, Artur Bauhofer8, Othmar Zenker8, and Ingemar S. J. Merkies10; on behalf of the PRIMA study investigators†
1 Reference Center for Rare Neuromuscular Diseases, Hoˆ pital Pitie´ -Salpeˆ trie` re and University Paris VI, Paris, France; 2 AZ St-Lucas, Gent, Belgium; 3 Department of Neurology, Universita¨ tsklinikum Wu¨ rzburg, Wu¨ rzburg, Germany; 4 UZ Leuven, Leuven, Belgium; 5 Department of Neurology, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland; 6 Dolnos´ laski Szpital Specjalistyczny, Wrocław, Poland; 7 Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny, Lublin, Poland; 8 CSL Behring GmbH, Marburg, Germany; 9 Department of Neurology, Philipps University, Marburg, Germany; and 10 Spaarne Hospital, Hoofddorp and Maastricht University Medical Centre, Maastricht, The Netherlands
Abstract This prospective, multicenter, single-arm, open-label Phase III study aimed to evaluate the efficacy and safety of Privigen® (10% liquid human intravenous immunoglob- ulin [IVIG], stabilized with L-proline) in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). Patients received one induction dose of Privigen (2 g/kg body weight [bw]) and up to seven maintenance doses (1 g/kg bw) at 3-week intervals. The primary effi- cacy endpoint was the responder rate at completion, defined as improvement of ≥1 point on the adjusted Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) disability scale. The preset success criterion was the responder rate being ≥35%. Of the 31 screened patients,
28 patients were enrolled including 13 (46.4%) IVIG-pretreated patients. The overall responder rate at completion was 60.7% (95% confidence interval [CI]: 42.41% – 76.43%). IVIG-pretreated patients demonstrated a higher responder rate than IVIG-na¨ıve patients (76.9% vs. 46.7%). The median (25% – 75% quantile) INCAT score improved from 3.5 (3.0 – 4.5) points at baseline to 2.5 (1.0 – 3.0) points at completion, as did the mean (standard deviation [SD]) maximum grip strength (66.7 [37.24] kPa vs. 80.9 [31.06] kPa) and the median Medical Research Council sum score (67.0 [61.5 – 72.0] points vs. 75.5 [71.5 – 79.5] points). Of 108 adverse events (AEs; 0.417 AEs per infusion), 95 AEs (88.0%) were mild or moderate in intensity and resolved by the end of study. Two serious AEs of hemolysis were reported that resolved after discontinuation of treatment. Thus, Privigen provided efficacious and well-tolerated induction and maintenance treatment in patients with CIDP.
Address correspondence to: Prof. Dr. Jean-Marc Le´ ger, Groupe Hospitalier Pitie´ -Salpeˆ trie` re, Unite´ de Pathologie Neuro-Musculaire, 47 – 83
Boulevard de l’Hoˆ pital, Paris, 75651, France. Tel: +331 42 16 37 73; Fax: +33 1 42 16 37 93, E-mail: [email protected]
† See Appendix for complete list of Study group members.
Introduction
The PRIMA (Privigen® Impact on Mobility and Autonomy) study was designed to investigate the efficacy and safety of Privigen in the treatment of patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP).
CIDP is an acquired presumed autoimmune disorder of the peripheral nervous system (Koller et al ., 2005) with a prevalence of 3 – 9 individuals per 100,000 adults, according to different studies (Laughlin et al ., 2009). CIDP is characterized by predominantly symmetrical muscle weakness, often accompanied by impaired sensation and absent or diminished tendon reflexes, leading to reduction in daily activities and quality of life expectations (Koller et al ., 2005; Merkies et al ., 2010a). The clinical course is chronic progressive or relapsing, the latter more common in young adults (Koller et al ., 2005). Electrodiagnostic tests are mandatory for diagnosis; major features suggesting a diagnosis of CIDP are listed in the European Federation of Neurological Soci- eties/Peripheral Nerve Society (EFNS/PNS) Guideline (Joint Task Force of the EFNS and the PNS, 2010).
CIDP is commonly treated with corticosteroids or intravenous immunoglobulin (IVIG) (Hughes et al .,
2008; Joint Task Force of the EFNS and the PNS,
2010). A recent study has compared the efficacy of both in the induction treatment of CIDP (Nobile- Orazio et al ., 2012). After several randomized trials showing only a short-term improvement (Vermeulen et al ., 1993; Hahn et al ., 1996; Thompson et al ., 1996; Mendell et al ., 2001), a randomized, placebo-controlled study in a large cohort of patients treated with IVIG was recently conducted, referred to as the ICE study (10% caprylate-chromatography purified IVIG [IVIG-C] in CIDP efficacy). The ICE study has demonstrated both short- and long-term improvements in disability, as assessed by the adjusted Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) disability scale (Hughes et al ., 2008). These results were supported by statistically significant and clinically relevant improvements in objective clinical measures of maximum grip strength, Medical Research Council (MRC) sum score, and the INCAT sensory sum score (Hughes et al ., 2008; Merkies et al ., 2010b).
Privigen is an L-proline-stabilized 10% liquid human IVIG that has demonstrated safety and efficacy as a replacement therapy in primary immunodeficiencies (Stein et al ., 2009) and for immunomodulation in immune thrombocytopenic purpura (Robak et al .,
2009), and is licensed for those indications in the
EU (2008) and the US (2007).
The PRIMA study aimed to confirm the findings of the IVIG-C treatment arm of the ICE study (Hughes
et al ., 2008) in an open-label study in both previously treated with IVIG and IVIG treatment-na¨ıve patients.
Materials and Methods
Patients, inclusion and exclusion criteria
Males and females aged 18 years or older with definite or probable CIDP, as defined by the EFNS/PNS guidelines (Joint Task Force of the EFNS and the PNS,
2010), previously treated or not treated with IVIG, were eligible for this study. Patients were considered not pre-exposed to IVIG (IVIG-na¨ıve) if they had a newly diagnosed CIDP that had developed over at least 2 months, or if their treatment was interrupted for at least 1 year, with a progressive disease that had deteriorated in the last 2 months prior to enrollment. Patients treated during the last 6 months with a stable IVIG dose (maximum dose variation of 20%) at a constant cycle length of 2 – 6 weeks (maximum cycle length variation of 5 days) were eligible for screening. IVIG-pretreated patients were enrolled in the study if their adjusted INCAT score deteriorated by ≥1 point during the washout period of up to 10 weeks (‘adjusted’ was defined as excluding changes from 0 to 1, or vice versa, solely due to upper limb score).
Patients were excluded if they had been diagnosed with multifocal motor neuropathy with conduction block, monoclonal gammopathy of undetermined significance associated with anti-MAG IgM antibodies, distal acquired demyelinating symmetric neuropa- thy, or any disease that may have caused similar symptoms or may have interfered with the treatment or with the outcome assessments of the study. Other exclusion criteria were abnormal laboratory parameters (creatinine >1.5 times the upper limit of normal [ULN], lactate dehydrogenase >1.5 times ULN, C-reactive protein >60 mg/dl, hemoglobin 35% was greater
than 90%. To address a potential misspecification
Gender, n (%)
Male 18 (64.3) Female 10 (35.7) Age (years), median (range) 58 (22 – 79)
Caucasians, n (%) 28 (100) Body weight (kg), median (range) 83 (50 – 118)
BMI (kg/m2 ), median (range) 27.9 (18 – 36) Height (cm), median (range) 172 (158 – 195) Duration of CIDP, n (%)
≤1 year 9 (32.1)
>1 to ≤2 years 4 (14.3)
>2 to ≤10 years 12 (42.9)
>10 years 3 (10.7) Baseline disease characteristics
of the assumptions, a total of 30 patients were planned to be enrolled to ensure at least 20 evaluable patients.
Efficacy was determined in the intention-to-treat
(ITT) analysis that was based on the full analysis
INCAT score, median (25% – 75%
quantile)
Maximum grip strength (kPa), mean (SD)
MRC sum score, median (25% – 75%
quantile)
3.5 (3.0 – 4.5)
66.7 (37.24)
67.0 (61.5 – 72.0)
Serum IgG level (mg/dl), mean (SD) 1259.5 (377.47)
set (FAS), defined as all patients who received at
least one infusion. The per-protocol (PP) analysis was based on the valid cases set that included all FAS patients without any major protocol deviation. The primary efficacy endpoint was based on the lower limit of the 2-sided 95% Wilson-Score CI for a single proportion. For secondary efficacy endpoints, the change from baseline to completion was ana- lyzed using non-parametric Hodges – Lehmann point estimates with the corresponding Tukey CI. The time to first adjusted INCAT response and to first MRC response was analyzed using the Kaplan – Meier method.
The safety analysis was based on the safety data set, which was identical to the FAS. Descrip- tive statistics (mean, standard deviation [SD], median, minimum, maximum, and 25% – 75% quantile) were calculated for all safety variables, including lab- oratory parameters, vital signs, and serum IgG levels.
Results
Patients
A total of 31 patients were screened at 13 sites in Germany, Belgium, Poland, France, and Finland. The study lasted from December 2010 to November
2011. Three patients did not meet the inclusion criteria, including one patient who did not experience adjusted INCAT score deterioration during the washout period. Twenty-eight patients were enrolled (Table 1), of which three patients were discontinued from the study (two patients during the induction period due to SAEs of hemolysis and one patient during the maintenance
Demographic and baseline disease characteristics of all enrolled patients are shown.
BMI, body mass index; CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; INCAT, Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment disability scale; MRC, Medical Research Council; n, number of patients; SD, standard deviation.
Figure 1. Patient disposition. Of 31 screened patients, 28 were enrolled into the study and received the induction Privigen® dose. A total of three patients discontinued during the induction and maintenance phases, leaving 25 patients who completed the study.
period due to ‘insufficient response to treatment’), leaving 25 patients who completed the study (Fig. 1).
Thirteen patients (46.4%) had been previously treated with IVIG, and 15 patients (53.6%) were IVIG- na¨ıve. The most common (42.9%) time between the CIDP diagnosis and enrollment into the study was
2 – 10 years (Table 1).
Table 2. Number of responders by the adjusted INCAT
score at completion (ITT).
patients (7.1%) over 3 days. The total dose of 2 g/kg bw was split into equal daily amounts.
All
IVIG-pretreated IVIG-na¨ıve
During the maintenance period, 24 patients
patients
patients
patients
(85.7%) received each of the planned seven infusions
of 1 g/kg bw on a single day, and one patient received
Total number of patients
Number of responders, n
28 13 15
17 10 7
them on 2 consecutive days. The mean of individual patient median infusion rates was 5.89 mg/kg/min, with a range of 1.48 to 8.36 mg/kg/min.
Responder rate (%) 60.7 76.9 46.7
Wilson-Score 95% CI of the
responder rate (%)
42.4 – 76.4 49.7 – 91.8 24.8 – 69.9
Efficacy
Primary efficacy endpoint
Seventeen (60.7%) of 28 patients in the ITT
The number and proportion of responders at completion are shown for all patients and patient subgroups in the intention-to-treat (ITT) analysis. Last observation carried forward was used to replace missing values.
CI, confidence interval; INCAT, Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment disability scale; IVIG, intravenous immunoglobulin; n, number of patients.
All patients received concomitant medication during the study. Most common concomitant medications were analgesics (60.7%), drugs for acid- related disorders (39.3%), agents acting on the renin-angiotensin system (39.3%), and non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and antirheumatic products (39.3%). Five patients (17.9%) received corticosteroids for systemic use; two patients (7.1%) received azathioprine for immunosuppression.
Study drug administration
During the induction period, 21 patients (75.0%)
received the Privigen induction dose of 2 g/kg bw over
2 days, five patients (17.9%) over 5 days, and two
analysis were responders by the adjusted INCAT score at completion, with the 2-sided 95% Wilson-Score CI of 42.41% to 76.43%, hence meeting the study objectives (Table 2). In the PP analysis, 14 (63.6%) of 22 patients were responders, showing an overall responder rate similar to the ITT analysis (95% Wilson- Score CI: 42.95% – 80.27%).
Subgroups
IVIG-pretreated patients demonstrated a higher responder rate (76.9%; 10 of 13 patients) than IVIG- na¨ıve patients (46.7%; 7 of 15 patients). Characteristics of the three IVIG-pretreated patients, who did not respond, are shown in Table 3.
Secondary efficacy endpoints
Change from baseline in adjusted INCAT score: The median (25% – 75% quantile) adjusted INCAT score improved from 3.5 (3.0 – 4.5) points at baseline to 2.5 (1.0 – 3.0) points at completion, a reduction
Table 3. Characteristics of IVIG-pretreated non-responders.
Patient I Patient II Patient III
Previous IgG dosage (g) 90 160 84
Interval between the last IgG dose and the first Privigen® dose (days) 41 43 44
Privigen induction dose (g) 180 234 168
Privigen maintenance dose (g) 90 117 84
Screening
INCAT score 4 (2*) 2 4
MRC sum score 69 64 60
Maximum grip strength (kPa) 63 160 60
Baseline
INCAT score 3 3 6
MRC sum score 69 60 54
Maximum grip strength (kPa) 70 150 52
Completion
INCAT score 3 3 6
MRC sum score 74 75 57
Maximum grip strength (kPa) 110 140 62
Previous intravenous immunoglobulin (IVIG) treatment, Privigen dosage and efficacy measurements are shown for the three IVIG-pretreated patients that did not respond to Privigen after the washout period. Please note that Patient I had no deterioration of the INCAT score during the washout period and therefore should not have been included in the trial. Because he received Privigen treatment during the study, he was included in the intention-to-treat (ITT) analysis, but not in the per-protocol (PP) analysis. INCAT score from a second, unscheduled screening visit of Patient I, which led to inclusion of the patient into the study, is shown in brackets and marked with an asterisk (*).
INCAT, Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment disability scale; MRC, Medical Research Council.
Figure 2. Secondary efficacy outputs have improved from baseline to completion (ITT). The median INCAT score, the mean maximum grip strength and the median MRC sum score are shown for all patients in the ITT analysis. Error bars represent either SD (maximum grip strength) or 25% and 75% quantile (adjusted INCAT score and MRC sum score).
Figure 3. Mean adjusted Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) score over time by intra- venous immunoglobulin (IVIG)-pretreatment (ITT). The mean adjusted INCAT scores are shown for IVIG-pretreated (dashed gray line) and IVIG-na¨ıve (solid black line) patients in the ITT analysis. Last observation carried forward was used to replace missing values. Error bars represent the standard error of the mean.
indicating improvement (Fig. 2). The corresponding Hodges – Lehmann estimator indicated a change in the INCAT score of −1.3 points (95% CI: −2.0 to −0.5 points). The mean adjusted INCAT score improved from baseline to completion in both IVIG-pretreated and IVIG-na¨ıve patients (Fig. 3).
Time to first adjusted INCAT response: Until completion, 18 of 28 patients responded at least once, with the corresponding Kaplan – Meier estimate of the response probability of 64.3% (95% CI:
46.5% – 82.0%). Half of the responders (nine of 18 patients) showed a response after receiving the induction dose, as assessed at Week 4, and seven
Figure 4. Response to treatment based on adjusted Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) score by intravenous immunoglobulin (IVIG)-pretreatment (ITT). Kaplan – Meier analysis of the proportion of responders based on the adjusted INCAT score is shown for all patients (blue), IVIG-na¨ıve (red), and IVIG-pretreated (green) patients in the ITT analysis. The number of patients, who have achieved a response at least once by the time point (n), followed by the number of patients who have not yet responded (N) is indicated as ‘n/N’ below the graph. Please note that this analysis included 1 patient who had a response at Week 19 and Week 22 but not at completion (Week 25), resulting in 18 responders, 17 of which were responders at completion (shown in brackets).
other patients showed a response by Week 10 (Fig.
4). One patient showed a response at Week 19 and Week 22 but not at completion (Week 25); this patient was therefore considered a non-responder in the primary endpoint analysis. IVIG-pretreated patients demonstrated a shorter median time to first adjusted INCAT response than IVIG-na¨ıve patients (3 weeks vs.
18 weeks; Fig. 4).
Figure 5. Mean maximum grip strength and mean MRC sum score over time (ITT). The mean maximum grip strength of dominant hand and mean MRC sum score is shown for all patients in the ITT analysis. Error bars represent the standard error of the mean.
Maximum grip strength: The mean (SD) maximum grip strength of the dominant hand increased from
66.7 (37.24) kPa at baseline to 80.9 (31.06) kPa at completion (mean change of 14.0 kPa; 95% CI:
0.79 – 27.46 kPa; Fig. 2), with a plateau after Week 7 (Fig. 5). Analysis of the maximum grip strength in the non-dominant hand showed similar results (data not shown).
Muscle strength (MRC sum score): The median
(25% – 75% quantile) MRC sum score increased from
67.0 (61.5 – 72.0) points at baseline to 75.5 (71.5 – 79.5)
points at completion (Fig. 2), with a plateau after Week
10 (Fig. 5). The corresponding Hodges – Lehmann estimator indicated a change in the MRC score of
6.5 points (95% CI: 4.0 – 9.5 points).
Time to first MRC response: The median (25% – 75% quantile) time to first MRC response was 6 weeks (3 – 9 weeks). On the basis of the MRC sum score, 23 of 28 patients showed a response at completion, with a Kaplan – Meier estimate of the
response probability of 84.8%. Thirteen of 15 IVIG- na¨ıve patients and 10 of 13 IVIG-pretreated patients were responders at completion by the MRC score, with the corresponding probabilities of response of
86.7% and 81.5%, respectively.
Serum IgG levels
The mean post-infusion serum IgG levels were almost two-fold greater than the pre-infusion IgG levels (Table 4). The mean pre- and post-infusion serum IgG levels slightly increased from baseline (1259.5 mg/dl and 2859.2 mg/dl, respectively) to Week
7 (1750.0 mg/dl and 3228.8 mg/dl, respectively) and remained stable until the end of the study. The mean change in IgG levels from pre-infusion to post-infusion was higher, although with greater variability, in patients who had a response than in non-responders (Table 4).
Safety
Overall adverse events
Twenty-two patients (78.6%) experienced a total of 108 AEs, with the overall AE rate of 0.417 AEs per infusion. Ninety-five AEs (88.0%) were mild or moderate in intensity and resolved by the end of the reporting period. The most common AEs were headache, pain in an extremity, hypertension, asthenia, and leukopenia (Table 5).
Temporally associated and related adverse events
Nineteen patients (67.9%) experienced a total of
66 temporally associated AEs that occurred during an infusion or within 72 h after the end of infusion (0.255 temporally associated AEs per infusion). The most common AEs were headache, hypertension, and asthenia (Table 5).
Seventeen patients (60.7%) experienced 49
AEs considered at least possibly related to study medication (0.189 related AEs per infusion) including
27 AEs in 13 patients (46.4%) during the induction phase (0.370 related AEs per infusion) and 22 AEs in 11 patients (39.3%) during the maintenance phase (0.118 related AEs per infusion). The most common at least
Change from pre-infusion to post-infusion (mg/dl)
The mean and standard deviation (SD) of the pre- and post-infusion serum IgG levels are shown for all patients in the intention-to-treat (ITT)
analysis, and for responders and non-responders at completion.
Table 5. Most common temporally associated and possibly related AEs (ITT).
All AEs
Temporally associated
AEs (72 hours) At least possibly related AEs
Number of patients (%) AEs (rate per infusion) Number of patients (%) AEs (rate per infusion) Number of patients (%) AEs (rate per infusion)
Total number of patients or infusions
28
259
28
259
28
259
Headache 9 (32.1) 20 (0.077) 8 (28.6) 19 (0.073) 8 (28.6) 18 (0.069)
Pain in extremity 6 (21.4) 7 (0.027) 3 (10.7) 3 (0.012) n/a n/a
Hypertension 4 (14.3) 6 (0.023) 4 (14.3) 6 (0.023) 4 (14.3) 5 (0.019)
Asthenia 4 (14.3) 4 (0.015) 4 (14.3) 4 (0.015) 4 (14.3) 4 (0.015)
Leukopenia 4 (14.3) 4 (0.015) 0 0 2 (7.1) 2 (0.008)
Nausea 3 (10.7) 3 (0.012) 3 (10.7) 3 (0.012) 3 (10.7) 3 (0.012)
Arthralgia 2 (7.1) 3 (0.012) 1 (3.6) 1 (0.004) n/a n/a
Influenza-like illness 2 (7.1) 2 (0.008) 2 (7.1) 2 (0.008) 2 (7.1) 2 (0.008)
Hemolysis 2 (7.1) 2 (0.008) 2 (7.1) 2 (0.008) 2 (7.1) 2 (0.008)
Oropharyngeal pain 2 (7.1) 2 (0.008) 1 (3.6) 1 (0.004) n/a n/a
Contusion 2 (7.1) 2 (0.008) 0 0 n/a n/a
Rash 2 (7.1) 2 (0.008) 0 0 2 (7.1) 2 (0.008)
Numbers of patients and rates per infusion are shown for most common (≥3.5%) adverse events (AEs) for all patients in the intention-to-treat (ITT) analysis. AEs that occurred during or within 72 h after infusion were considered temporally associated. Relatedness of the AEs to study medication was evaluated by the investigators.
n/a, data not available.
possibly related AEs were headache, hypertension, and asthenia (Table 5).
Serious adverse events
Four patients (14.3%) experienced a total of four SAEs, of which two cases of hemolysis during the induction phase were assessed as related to study medication (Table 6). Both patients were discontinued from the study and recovered without sequelae. No red blood cell transfusion was required for treatment of hemolysis.
Two other SAEs (CIDP deterioration and worsen- ing of chronic sigmoid diverticulitis) were considered not related to Privigen. The SAE of CIDP deterioration occurred 1 day prior to the first Privigen infusion and was, therefore, clearly not related; the patient subse- quently responded to study treatment already at Week
4. Both patients completed the study as per protocol and recovered without sequelae.
No deaths occurred during the study.
Laboratory tests
Median values and ranges of hematology analytes did not show any relevant changes over time.
Leukopenia was reported in four patients (14.3%) with pre-existing leukopenia at screening, of which two patients also had a medical history of leukopenia. In the first patient, AEs of mild leukopenia were reported at Week 19 (3,520/mm3 ; normal range:
4,800 – 10,800/mm3 ) and at Week 25 (3,740/mm3 ).
These AEs were considered possibly related to
Privigen. In the second patient, low leukocyte count
at Week 7 (1,730/mm3 ) was reported as an AE of moderate leukopenia and was considered not related to Privigen (considered a measurement artifact in subsequent analysis). The third patient showed low leukocyte count at Week 13 (2,330/mm3 ), which was reported as an AE of mild leukopenia and was considered unlikely related to Privigen. In the fourth patient, AEs of mild leukopenia were reported at Week 13 (2,320/mm3 ) and at Week 19 (3,100/mm3 ). The values were reported as AEs of mild leukopenia possibly related to Privigen.
An AE of moderate hyperbilirubinemia was reported in one patient (3.6%) at Week 25 (2.62 mg/dl; normal range: 0.30 – 1.20 mg/dl). The AE was considered not related to Privigen.
All laboratory test abnormalities resolved by the final follow-up.
Discussion
Privigen, administered as a regimen of a 2 g/kg bw induction dose and 1 g/kg bw maintenance doses every
3 weeks, resulted in an adjusted INCAT score-based responder rate of 60.7%. The responder rate was significantly higher than in the historical placebo group (32.8%); hence, the study success criterion was met. This result was supported by consistent improvements in all secondary efficacy outcome measures (adjusted INCAT score, maximum grip strength, and MRC sum score) from baseline to completion. Nine of 17 responders showed a response after receiving the induction dose, as assessed at Week 4. All but one
Table 6. Hemolysis cases.
Patient A Patient B
Age (years) 56 46
Gender Female Male
ABO blood group AB A
CIDP diagnosis date June 2008 June 2009
Previous IVIG Privigen® Sandoglobulin®
Last previous dose of IVIG (g) 30 104
Total induction dose (g) 134 208
Induction period (days) 2 2
Induction date June 2011 March 2011
Concomitant medication Gabapentin, amlodipine, hydrochlorothiazide, vitamin B complex, enoxaparin
Hemolysis symptoms Headache, jaundice, Hb drop Fatigue, bilirubinuria, Hb drop
Time between induction and the onset of 2 2 symptoms (days)
Hemolysis intensity Mild Severe
Time until complete recovery after onset of symptoms (days)
24.5 (11*) 33 (21*)
Hb level before event (g/dl) 11.8 – 14.7 15.9
Lowest measured Hb level (g/dl) 9.4 10.5
Time between the onset of symptoms and 4 4 the lowest measured Hb level (days)
Characteristics of two patients with hemolysis are shown, including demographics, Privigen dosage, previous and concomitant treatments and hemolysis symptoms and duration. Times between the onset of symptoms and no active signs of hemolysis is shown in brackets and marked with asterisks (*).
CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; Hb, hemoglobin; IVIG, intravenous immunoglobulin.
of these patients demonstrated a clinically meaningful improvement by Week 10. Thus, the PRIMA study reported here demonstrated the efficacy of Privigen treatment in patients with CIDP.
The results of the PRIMA study complement the results of the previous studies supporting the efficacy of IVIG in CIDP, including the ICE study (Hughes et al .,
2001; 2008). Owing to the longer duration than in the ICE study, this study has demonstrated that patients not responding after 6 weeks of IVIG treatment may still show a response at a later time point, in contrast to previously established views (Latov et al ., 2010). This result suggests that a longer treatment period should be considered before declaring a patient a non- responder to IVIG therapy.
Three of 13 IVIG-pretreated patients did not respond to Privigen after the washout period and re-introduction of the IVIG treatment. Two of these patients had a relevant improvement in grip strength and MRC sum score, but did not return to their screening INCAT score. A probable explanation is that the follow-up time was too short to allow for full INCAT score-based recovery. In addition, one of these patients did not deteriorate during the washout period, indicating a possibility of CIDP becoming inactive after the initial treatment, which is a known reason of no response after re-introduction of the IgG therapy
(McCombe et al ., 1987 ). The third non-responder patient received a lower IVIG dose than previously given (113 g every 3 weeks vs. 160 g every 3 weeks before the washout period). This result indicates a potential case of insufficient dosing. The proportion of IVIG-na¨ıve responders in this study was slightly lower than in the ICE study (46.7% vs. 51.3%); yet generally in the same range (Hughes et al ., 2008).
The PRIMA study showed that Privigen treatment was well tolerated by patients with CIDP. Two patients had SAEs of hemolysis that were considered at least possibly related to Privigen, one of which had been on regular Privigen before entering the study. Both SAEs occurred within 2 days after the induction dose of Privi- gen and resolved after discontinuation of the treatment without further interventions (e.g., no blood trans- fusion was necessary). Hemolysis is a known, rare side effect of IVIG, with an increased risk in patients receiving high doses of IVIG (such as those used in immunomodulation for CIDP), with non-O blood group and/or an underlying inflammatory state (Daw et al .,
2008; Padmore, 2012). All these risk factors (blood groups A and AB, and a substantially increased IVIG dose compared to previous treatment) were present in both patients with hemolysis. Concomitant cotrimox- azole treatment was considered a possible additional
risk factor in one of the patients. A gallstone and con- comitant medication (gabapentin and amlodipine) were reported as an alternative causality in the other patient. In a study in 57 patients with immune thrombocytope- nia receiving Privigen, two cases of laboratory signs of non-serious hemolytic reactions (anemia and positive direct Coombs’ test) were reported that were transient and did not require medical intervention (Robak et al .,
2009). In an ongoing post-marketing study of Privigen in all registered indications, no cases of hemolysis have been reported in 814 patients (Otremba et al ., 2012). These findings suggest that patients with risk factors for hemolysis receiving IVIG must be monitored carefully, as this AE can easily be overlooked.
Four episodes of mild leukopenia in two patients with previous medical history of leukopenia were considered at least possibly related to Privigen. IVIG- related cytopenias are known to be often transient and are usually not considered to be clinically significant (Baxley and Akhtari , 2011).
One of the limitations of this study was the usage of a historical control group. According to the ICH GCP guidelines, using a placebo control in a second study in the same patient population is not recom- mended. Considering the availability of placebo data in European patients with CIDP from the ICE study (Hughes et al ., 2008) and the relatively low prevalence of CIDP (Joint Task Force of the EFNS and the PNS,
2010), the single-arm study design with a predefined success criterion based on a historical control group was chosen to show the efficacy of Privigen over placebo. The active control design was not used, because showing non-inferiority of Privigen to other products was out of the scope of this study. Any other study design (e.g., head-to-head comparison) would have made it extremely difficult, if not impossible, to recruit the required number of patients. Despite these methodological limitations, the PRIMA study provides sufficient evidence of efficacy and tolerability of Privigen treatment in patients with CIDP.
Acknowledgements
This study was supported by CSL Behring AG, Berne, Switzerland. The opinions expressed in this article are those of the authors. The assistance of John- Philip Lawo from CSL Behring AG for the statistical analyses is gratefully appreciated. The authors thank Dr. Alphonse Hubsch and Dr. Jeffrey S. Baggish for critical review of the manuscript. We also acknowledge the editorial assistance of PHOCUS Services Ltd, a member of the Fishawack Group of Companies, supported by CSL Behring.
Appendix
List of investigators: Belgium: J. L. De Bleecker, AZ St-Lucas, Gent (5 patients); W. Robberecht, UZ Leuven, Leuven (3 patients). Finland: M. Saarela, HUS Meilahti Hospital, Helsinki (3 patients). France: J. Franques, Hoˆ pital de la Timone, Neurologie et Maladies Neuro-Musculaire, Marseille (2 patients); J.-M. Le´ ger, Groupe Hospitalier Pitie´ -Salpeˆ trie` re Unite´ de Pathologie Neuro-Musculaire, Paris (1 patient); R. Juntas Morales, CHRU Hoˆ pital Gui de Chauliac, Montpellier (1 patient). Germany: C. Sommer, Universita¨ tsklinikum Wu¨ rzburg, Wu¨ rzburg (4 patients); A. Nguento, ASKLEPIOS Klinikum Uckermark GmbH, Schwedt (2 patients); J. Schmidt, Universtita¨ tsmedizin Go¨ ttingen, Georg-August-Universita¨ t, Go¨ ttingen (1 patient); Ch. Schrey, Facharzt fu¨ r Neurologie, Berlin (1 patient). Poland: J. Kamienowski, Dolnos´ laski Szpital Specjalistyczny, Wrocław (3 patients); Z. Stelmasiak, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny, Lublin (3 patients); G. Zwolin´ ska, Centrum Neurologii Klinicznej, Krako´ w (2 patients).
References
Baxley A, Akhtari M (2011). Hematologic toxicities associated with intravenous immunoglobulin therapy. Int Immunophar- macol 11:1663 – 1667.
Daw Z, Padmore R, Neurath D, Cober N, Tokessy M, Desjardins D, Olberg B, Tinmouth A, Giulivi A (2008). Hemolytic transfusion reactions after administration of intravenous immune (gamma) globulin: a case series analysis. Transfusion
48:1598 – 1601.
Funfgeld EW (1966). The vigorimeter: for measurement of the strength of the hand and simulation testing. Dtsch Med Wochenschr 91:2214 – 2216.
Hahn AF, Bolton CF, Zochodne D, Feasby TE (1996). Intravenous immunoglobulin treatment in chronic inflammatory demyeli- nating polyneuropathy. A double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Brain 119:1067 – 1077.
Hughes R, Bensa S, Willison H, Van den Bergh P, Comi G, Illa I, Nobile-Orazio E, van Doorn P, Dalakas M, Bojar M, Swan A; Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) Group (2001). Randomized controlled trial of intravenous immunoglobulin versus oral prednisolone in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Ann Neurol 50:195 – 201.
Hughes RA, Donofrio P, Bril V, Dalakas MC, Deng C, Hanna K, Hartung HP, Latov N, Merkies IS, van Doorn PA (2008). Intravenous immune globulin (10% caprylate- chromatography purified) for the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol
7:136 – 144.
Joint Task Force of the EFNS and the PNS (2010).
European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: report of a joint task force of the European Federation of
Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society – First
Revision. J Peripher Nerv Syst 15:1 – 9.
Kleyweg RP, van der Meche FG, Schmitz PI (1991). Interobserver agreement in the assessment of muscle strength and functional abilities in Guillain-Barre syndrome. Muscle Nerve
14:1103 – 1109.
Koller H, Kieseier BC, Jander S, Hartung HP (2005). Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. N Engl J Med
352:1343 – 1356.
Latov N, Deng C, Dalakas MC, Bril V, Donofrio P, Hanna K, Hartung HP, Hughes RA, Merkies IS, van Doorn PA (2010). Timing and course of clinical response to intravenous immunoglobulin in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Arch Neurol 67:802 – 807.
Laughlin RS, Dyck PJ, Melton LJ III, Leibson C, Ransom J, Dyck PJ (2009). Incidence and prevalence of CIDP and the association of diabetes mellitus. Neurology 73:39 – 45.
Lunn MP, Leger JM, Merkies IS, Van den Bergh P, van Schaik IN, Inflammatory Neuropathy Consortium; ENMC (2008). 151st ENMC international workshop: Inflammatory Neuropathy Consortium 13th-15th April 2007, Schiphol, The Netherlands. Neuromuscul Disord 18:85 – 89.
McCombe PA, Pollard JD, McLeod JG (1987). Chronic inflam- matory demyelinating polyradiculoneuropathy. A clinical and electrophysiological study of 92 cases. Brain 110:1617 – 1630. Mendell JR, Barohn RJ, Freimer ML, Kissel JT, King W, Nagaraja HN, Rice R, Campbell WW, Donofrio PD, Jackson CE, Lewis RA, Shy M, Simpson DM, Parry GJ, Rivner MH, Thornton CA, Bromberg MB, Tandan R, Harati Y, Giuliani
MJ (2001). Randomized controlled trial of IVIg in untreated chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology 56:445 – 449.
Merkies IS, Lauria G (2006). 131st ENMC international workshop: selection of outcome measures for peripheral neuropathy clinical trials 10 – 12 December 2004, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 16:149 – 156.
Merkies IS, Hughes RA, Donofrio P, Bril V, Dalakas MC, Hanna K, Hartung HP, Latov N, van Doorn PA, Deng C (2010a). Understanding the consequences of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy from impairments to activity and participation restrictions and reduced quality of life: the ICE study. J Peripher Nerv Syst 15:208 – 215.
Merkies IS, van Nes SI, Hanna K, Hughes RA, Deng C (2010b).
Confirming the efficacy of intravenous immunoglobulin in
CIDP through minimum clinically important differences: shifting from statistical significance to clinical relevance. J Neurol Neurosurg Psychiatry 81:1194 – 1199.
Nobile-Orazio E, Cocito D, Jann S, Uncini A, Beghi E, Messina P, Antonini G, Fazio R, Gallia F, Schenone A, Francia A, Pareyson D, Santoro L, Tamburin S, Macchia R, Cavaletti G, Giannini F, Sabatelli M (2012). Intravenous immunoglobulin versus intravenous methylprednisolone for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol 11:493 – 502.
Otremba B, Slawik HR, Tschechne B, Lotichius P, Pfruender D (2012). Efficacy and tolerability of Privigen® (IgPro10) in primary and secondary immunodeficiencies - A multicenter observational study. In: Abstracts of the 15th Biennial
Meeting of the European Society for Immunodeficiency. October 3 – 6, 2012. Florence, Italy. J Clin Immunol 32(Suppl
1):S2 – S407.
Padmore RF (2012). Hemolysis upon intravenous immunoglob- ulin transfusion. Transfus Apher Sci 46:93 – 96.
Robak T, Salama A, Kovaleva L, Vyhovska Y, Davies SV, Mazzucconi MG, Zenker O, Kiessling P (2009). Efficacy and safety of Privigen, a novel liquid intravenous immunoglobulin formulation, in adolescent and adult patients with chronic immune thrombocytopenic purpura. Hematology 14:227 – 236.
Stein MR, Nelson RP, Church JA, Wasserman RL, Borte M, Vermylen C, Bichler J (2009). Safety and efficacy of Privigen®, a novel 10% liquid immunoglobulin preparation for intravenous use, in patients with primary immunodefi-
ciencies. J Clin Immunol 29:137 – 144.
Thompson N, Choudhary P, Hughes RA, Quinlivan RM (1996).
A novel trial design to study the effect of intravenous immunoglobulin in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. J Neurol 243:280 – 285.
Vanhoutte EK, Latov N, Deng C, Hanna K, Hughes RA, Bril V, Dalakas MC, Donofrio P, van Doorn PA, Hartung HP, Merkies IS (2013). Vigorimeter grip strength in CIDP: a responsive tool that rapidly measures the effect of IVIG - the ICE Study. Eur J Neurol 20:748 – 755.
Vermeulen M, van Doorn PA, Brand A, Strengers PF, Jennekens FG, Busch HF (1993). Intravenous immunoglobulin treatment in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a double blind, placebo controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 56:36 – 39.
Translation - Russian ОТЧЕТ ОБ ИССЛЕДОВАНИИ
Эффективность и безопасность препарата Привиджен® для пациентов с хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией: результаты проспективного, несравнительного, открытого трехфазового изучения (PRIMA исследование)
Джин-Марк Легер1, Жан Л.Де Бликер2, Клаудиа Соммер3, Вим Робберехт4, Мика Саарела5, Джерзи Каменовский6, Збигнев Стельмазиак7, Орел Милке8, Бжорн Такенберг9, Амгад Шебл8, Артур Баухофер8, Отмар Зенкер8, и Ингемар С. Дж. Меркис10; от имени группы исследователей PRIMA †
Краткое содержание. Настоящее проспективное, мультицентровое, несравнительное открытое трехфазовое исследование направлено на оценку эффективности и безопасности Привиджена® (10% жидкий препарат внутривенного иммуноглобулина [ВВИГ], стабилизированный с L-пролином) для пациентов с хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией (ХВДП). Пациенты получали одну начальную дозу Привиджена ( 2 г/кг массы тела [мт]), а затем до семи поддерживающих доз (1 г/кг мт) с 3-х недельными интервалами. Первичной конечной точкой эффективности была частота положительного ответа на терапию по завершению, определенная как улучшение в размере ≥ 1 пункт по уточненной шкале оценки этиологии и лечения воспалительной нейропатии (INCAT). Предварительно установленный критерий успеха составлял ≥35% показателя частоты положительного ответа на терапию. Из 31 протестированного пациента 28 были Включенными, в том числе 13 (46.4%) ранее получавших ВВИГ. Общий показатель положительного ответа на терапию по завершению составил 60.7% (95% доверительный интервал [ДИ]: 42.41% – 76.43%). Показатель положительного ответа у пациентов, ранее получавших ВВИГ оказался выше, чем у пациентов ранее не испытывавших воздействие ВВИГ ((76.9% и 46.7% соответственно). Средний показатель по шкале INCAT (квантиль 25% – 75% ) улучшился с 3.5 (3.0 – 4.5) пунктов, составлявших исходные данные, до 2.5 (1.0 – 3.0) пунктов по завершению, что составило (по значению допустимого отклонения [СО]) максимальную силу схватывания (66.7 [37.24] kPa относительно 80.9 [31.06] kPa) и срединное суммарное значение Медицинского Исследовательского Совета (67.0 [61.5 – 72.0] пунктов относительно 75.5 [71.5 – 79.5] пунктов). Из 108 побочных явлений (ПЯ; 0.417 ПЯ на вливание), 95 ПЯ (88.0%) были незначительными или средними по интенсивности и исчезали к концу исследования. Два серьезных зафиксированных ПЯ гемолиза исчезли после прекращения лечения. Таким образом было установлено, что инъекции Привиджена эффективно воздействуют и легко переносятся при проведении лечения пациентов с ХВДП.
Address correspondence to: Prof. Dr. Jean-Marc Leґ ger, Groupe Hospitalier Pitieґ -Salpe€ trie` re, Uniteґ de Pathologie Neuro-Musculaire, 47 – 83
Boulevard de l’Ho€ pital, Paris, 75651, France. Tel: +331 42 16 37 73; Fax: +33 1 42 16 37 93, E-mail: [email protected]
† See Appendix for complete list of Study group members.
Введение
PRIMA исследование (влияние Привиджен® на подвижность и автономность) было разработано для изучения эффективности и безопасности Привиджена в лечении пациентов с хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией (ХВДП).
ХВДП - это приобретенное аутоимунное нарушение периферической нервной системы с частотой случаев согласно результатам различных исследований 3 – 9 человек на 100,000 взрослых. Основные симптомы ХВДП это симметричная слабость мышц, часто сопровождаемая снижением чувствительности и отсутствием или снижением сухожильных рефлексов, что приводит к понижению ежедневной двигательной активности и качества уровня жизни. Течение болезни хронически прогрессирующее или рецидивное, последнее более распространено среди молодых людей. Для диагностирования обычно применяется электродиагностическое обследование; основные критерии, определяющие диагноз ХВДП перечислены в Инструкции Европейской Федерации Неврологического Общества / Общества по Периферийной Нервной Системе (ЕФНО/ОПИС).
ХВДП обычно лечится кортикостероидами или внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ). Недавнее исследование сравнило эффективность применения этих двух средств в индукционной терапии ХВДП. После нескольких попыток исследования методом случайной выборки, показывающих только кратковременные улучшения было проведено плацебо-контролируемое исследование методом случайной выборки при задействовании большого количества пациентов, получающих ВВИГ, называемое ICE исследованием (10% каприловокислый-хроматографический очищенный ВВИГ [ВВИГ-К в воздействии на ХВДП]). ICE исследование продемонстрировало как кратковременные, так и долговременные улучшения состояния пациентов, оцениваемые по уточненной шкале оценки этиологии и лечения воспалительной нейропатии (INCAT) (Hughes et al ., 2008). Эти результаты были подтверждены значительными статистическими данными и соответствующими клиническими улучшениями в объективном определении максимальной силы схватывания суммарным значением Медицинского Исследовательского Совета (MИС), и суммарным значением чувствительности INCAT (Hughes et al ., 2008; Merkies et al ., 2010b).
Привиджен - это стабилизированный L-пролином 10% жидкий человеческий ВВИГ, который обладает подтвержденной эффективностью и безопасностью в качестве альтернативного лечения при случаях иммунодефицита (Stein et al ,2009) и для иммуномодуляции при иммунной тромбоцитопенической пурпура (Robak et al ., 2009), и лицензирован к применению для названных показаний в ЕС (2008) и США (2007). PRIMA исследование направлено на подтверждение результатов ВВИГ-К лечения группы пациентов в IСЕ исследовании. (Hugheset al ., 2008) в открытом исследовании как пациентов ранее принимавших ВВИГ, так и пациентов, ранее не испытывавших воздействия ВВИГ.
Материалы и методы
Пациенты, критерии включения и не включения
Критериям исследования соответствовали мужчины и женщины в возрасте от 18 лет или старше с установленной или возможной ХВДП согласно определению инструкции ЕФНО/ОПИС (Joint Task Force of the EFNS and the PNS,2010), ранее проходившие или не проходившие лечение с помощью ВВИГ. Предполагалось, что пациенты ранее не испытывали воздействия ВВИГ, если диагноз был поставлен недавно и свидетельствует развитие ХВДП в течение не более 2-х месяцев или, если лечение прерывалось минимум на 1 год с прогрессированием болезни и резким ухудшением в течение последних двух месяцев на момент формирования группы испытуемых. Для тестирования выбирались пациенты, получавшие в течение 6 месяцев стабильную дозу ВВИГ (максимальное варьирование дозы – 20%) в постоянном цикле продолжительностью 2-6 недель (максимальное варьирование продолжительности цикла – 5 дней). Пациенты, ранее получавшие ВВИГ, включались в исследование, если их показатель по уточненной шкале INCAT ухудшился на ≥1 пункт в течение периода вымывания до 10 недель (‘уточненная’ означает исключение изменений от 0 до 1 или наоборот только по показателям верхних конечностей).
Пациенты не включались в исследование, если они имели диагноз мультифокальной двигательной нейропатии с блокадой нерва, моноклональной гаммапатии неопределенной степени развития, обусловленной анти-MAG IgM антителами, дистальной приобретенной демиелинизирующей симметричной невропатией или любой другой болезнью, способной вызвать подобные симптомы или способной оказать негативное воздействие на лечение или на оценку результатов исследования. Следующими критериями не включения были абнормальные лабораторные показатели (креатинин, в 1.5 раза превышающий верхний предел нормы [ВПН], лактатдегидрогеназ в 1.5 раза превышающий ВПН, C-реактивный белок >60 мг/дл, гемоглобин 35% было больше, чем 90%. Что касается возможной ошибочной спецификации предположений, то планировалось обследовать пациентов общим числом 30, для получения достоверных результатов по крайней мере по 20 доступным пациентам.
Эффективность определялась по анализу выборки «все пациенты, начавшие получать лечение» (ПНПЛ), который основывался на полном наборе анализов (ПНА), определяемом как «все пациенты, которые получили минимум одно вливание».
Последовательно протоколируемый (ПП) анализ основывался на действительных случаях, включающих всех ПНА пациентов без каких-либо значительных отклонений от протокола. Первичная конечная точка эффективности основывалась на нижней границе х стороннего 95%-го ДИ Вильсона для единичной пропорции. Для вторичной конечной точки эффективности изменения между исходным уровнем и завершением исследования были проанализированы посредством непараметрического оценочного показателя Ходжеса-Лимана с соответствующим ДИ Туки. Время первого ответа на лечение по шкале INCAT и первого ответа по МИС было проанализировано при помощи метода Каплана-Майера.
Анализ безопасности основывался на наборе показателей безопасности, который был идентичен ПНА. Описательная статистика (среднее, стандартное отклонение [СО], срединный, минимальный, максимальный, и 25% – 75% квантиль) были рассчитаны для всех переменных показателей безопасности, включая лабораторные параметры, основные показатели организма, и уровни сыворотки IgG.
Результаты
Пациенты
В общей сложности 31 пациент был исследован в Германии, Бельгии, Польше, Франции и Финляндии. Исследование продолжалось с декабря 2010 по ноябрь 2011.Трое пациентов не соответствовали критериям включения, включая одного пациента, который не испытывал ухудшений согласно показателю уточненной шкалы INCAT во время проведения исследования. Двадцать восемь пациентов были задействованы в исследовании (Таблица 1), из которых три пациента прервали исследование (два пациента во время периода вливания из-за СПЯ гемолиза и один пациент во время периода поддержания дозы вследствие «недостаточного ответа на лечение»), а двадцать пять пациентов завершили исследование до конца (Рис.1).
13 пациентов (46,4%) ранее подвергались воздействию ВВИГ и 15 пациентов (53,6%) ранее не испытывали воздействие ВВИГ. Наиболее распространённое время между вынесения диагноза о ХВДП и привлечением к исследованию составляло 2-10 лет. (Таблица 1).
Общее количество пациентов 28
___________________________________________________
Пол, n (%)
Мужчины 18 (64.3)
Женщины 10 (35.7)
Возраст (лет), средний (диапазон) 58 (22 – 79)
Кавказцы , n (%) 28 (100)
Масса тела (кг), средняя (диапазон) 83 (50 – 118)
ИМТ (кг/м2 ), средний (диапазон) 27.9 (18 – 36)
Рост (см), средний (диапазон) 172 (158–195) Продолжительность ХВДП, n (%)
≤1 year 9 (32.1)
>1 to ≤2 лет 4 (14.3)
>2 до ≤10 лет 12 (42.9)
>10 лет 3 (10.7)
Исходный уровень параметров заболевания
Показатель INCAT, срединный
(25% – 75% квантиль) 3.5 (3.0 – 4.5)
Максимальная сила захвата (kPa), 66.7 (37.24)
значение (СО)
Уровень сыворотки IgG (мг/дл), 1259,5 (377,47)
значение (СО)
_____________________________________________
Показаны демографические данные и показатели исходного уровня, привлеченных к исследованию пациентов.
ИМТ индекс массы тела; ХВДП хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия; INCAT шкала оценки этиологии и лечения воспалительной нейропатии; МИС Медицинский Исследовательский Совет; n количество пациентов; СО стандартное отклонение.
Рисунок 1. Группировка пациентов.
Из 31 обследованного пациента, 28 были привлечены к исследованию и получили дозу вливания Привиджен®. В общей сложности три пациента прервали участие во время фаз вливания и поддержания дозы, а оставшиеся 25 завершили исследование.
Таблица 2. Количество респондентов по показателю уточненной шкалы INCAT по завершению исследования (ПНПЛ).
______________________________________________________________________________________
Все Пациенты, ранее Пациенты, ранее
пациенты получавшие ВВИГ не получавшие ВВИГ
______________________________________________________________________________________
Общее кол-во 28 13 15
пациентов
Кол-во 17 10 7
респондентов, n
Коэфф. 60,7 76,9 46,7
респондентов (%)
Показатель Вильсона 42,4-76,4 49,7-91,8 24,8-69,9
95% ДИ коэффициента
респондентов
___________________________________________________________________________________
Количество и пропорция респондентов по завершению показаны для всех пациентов и относительно подгрупп пациентов по анализу выборки «все пациенты, начавшие получать лечение» (ПНПЛ). Последнее проведённое наблюдение было проведено для замещения отсутствующих данных.
ДИ интервал доверия; INCAT шкала оценки этиологии и лечения воспалительной нейропатии; ВВИГ внутривенный иммуноглобулин; n количество пациентов.
Все пациенты получали во время исследования сопутствующее медикаментозное лечение. Наиболее распространенными сопутствующими лечению медикаментами были: анальгетики (60.7%), средства при кислотозависимых заболеваниях (39.3%), средства, воздействующие на ренин-ангиотензиновую систему (39.3%) и не стероидный противо-воспалительные средства (НСПВС) и противоревматические средства (39.3%). Пять пациентов (17.9%) принимали кортикостероиды в качестве систематического употребления; двое пациентов (7.1%) принимали азатиоприн для подавления иммунитета.
Контроль применения лекарственных препаратов во время исследования
Во время периода вливания 21 пациент (75.0%) получал дозу вливания Привиджена в объеме 2 г/кг мт в течение 2-х дней, пять пациентов (17.9%) в течение5 дней 5 and two пациента (7.1%) в течение 3 дней. Общая доза объемом 2 г/кг мт распределялась на равные ежедневные доли.
Во время периода поддержания дозы 24 пациента (85.7%) получали семь запланированных доз вливания 1 г/кг мт по одной в день и один пациент получал их раз в два дня. Значение среднего индивидуального для каждого пациента коэффициента вливания было 5.89 мг/кг/мин, находясь в диапазоне от 1.48 до 8.36 мг/кг/мин.
Эффективность
Первичная конечная точка эффективности
Семнадцать (60.7%) из 28 пациентов в ПНПЛ анализе были респондентами по показателю уточненной шкалы INCAT по завершению, с 2-х сторонним 95% показателем ДИ Вильсона от 42.41% до76.43%, отвечая тем самым целям исследования (Таблица 2). В ПП анализе, 14 (63.6%) из 22 пациентов выступили в качестве респондентов, продемонстрировав общий коэффициент респондентов, подобный ПНПЛ анализу (95% показатель ДИ Вильсона: 42.95% – 80.27%).
Подгруппы
Пациенты, ранее получавшие ВВИГ показали более высокий коэффициент положительного ответа на лечение (76.9%; 10 из 13 пациентов) по сравнению с пациентами, не подвергавшимися воздействию ВВИГ (46.7%; 7 из 15 пациентов). Характеристики трех пациентов, ранее получавших ВВИГ, которые не проявили ответа на терапию, показаны в Таблице 3.
Таблица 3. Характеристики пациентов, ранее получавших ВВИГ, не проявивших ответа на терапию
____________________________________________________________________________________
Пациент 1 Пациент 2 Пациент 3
____________________________________________________________________________________
Предварительная дозировка IgG (г) 90 160 84
Интервал между последней дозой IgG и 41 43 44
первой дозой Привиджен (дней)
Доза вливания Привиджен (г) 180 234 168
Поддерживающая доза Привиджен (г) 90 117 84
Обследование
Показатель INCAT 4 (2*) 2 4
Суммарный показатель МИС 69 64 60
Максимальная сила захвата (кПа) 63 160 60
Исходный уровень
Показатель INCAT 3 3 6
Суммарный показатель МИС 69 60 54
Максимальная сила захвата (кПа) 70 150 52
По завершению
Показатель INCAT 3 3 6
Суммарный показатель МИС 74 75 57
Максимальная сила захвата (кПа) 110 140 62
_____________________________________________________________________________________________
Предварительное внутривенное иммуноглобулиновое лечение (ВВИГ) treatment, дозировка и эффективность Привиджен показана на примере трех пациентов, ранее получавших ВВИГ, которые не продемонстрировали ответа на Привиджен терапию по истечении отведенного периода времени. Следует принять во внимание, что Пациент 1 не имел ухудшений по показателю ХВДП в течение отведенного периода времени и поэтому он не был включен в испытание. В следствие того, что он получал Привиджен терапию во время исследования, он был включен в анализ выборки «все пациенты, начавшие получать лечение» (ПНПЛ), но не в последовательно протоколируемый (ПП) анализ. Показатель INCAT со второго, незапланированного обследованного визита Пациента 1, который привел ко включению пациента в исследование, показан в скобках и помечен звездочкой (*).
INCAT, шкала оценки этиологии и лечения воспалительной нейропатии; МИС Медицинский Исследовательский Совет.
Вторичная конечная точка эффективности
Изменение по сравнению с исходным уровнем по показателю уточненной шкалы INCAT:
Срединное (25% – 75% квантиль) показание уточненной шкалы INCAT улучшился с 3.5 (3.0 – 4.5) пунктов на исходном уровне до 2.5 (1.0 – 3.0) пунктов по завершению, снижение, демонстрирующее улучшение представлено на рис.2. Соответствующий оценочный показатель Ходжеса-Лимана определяет изменение в показателе уточненной шкалы INCAT в размере 1,3 пунктов (95% ДИ: −2.0 до −0.5 пунктов). Средний показатель уточненной шкалы INCAT улучшился по сравнению с исходным уровнем как в группе пациентов, ранее получавших ВВИГ, так и в группе, не получавших ВВИГ до исследования (Рис.3).
Время первого ответа на терапию по INCAT: до завершения 18 из 28 пациентов проявили ответную реакцию по крайней мере однажды с соответствующим коэффициентом возможности Каплана-Майера 64.3% (95% ДИ: 46.5% – 82.0%). Половина респондентов (девять из 18 пациентов) проявили ответную реакцию после получения дозы вливания по показаниям 4-ой недели, и семь оставшихся пациентов проявили ответную реакцию к 10-ой неделе (Рис.4). Один пациент проявил ответную реакцию на 19-ой неделе и 22-ой неделе, но не по завершению (25-я неделя); этот пациент таким образом был классифицирован как «пациент без ответа на терапию» в анализе первичной конечной точки. Пациенты, ранее получавшие ВВИГ продемонстрировали более короткое среднее значение промежутка времени первой ответной реакции по уточненной шкале INCAT по сравнению с пациентами, ранее не получавшими ВВИГ (3 недели по сравнению с 18 неделями соответственно; Рис.4).
Рисунок 3. Средний показатель уточненной шкалы оценки этиологии и лечения воспалительной нейропатии (INCAT) за время предварительного лечения внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) (ПНПЛ). Средний показатель уточненной шкалы показан для ранее принимавших ВВИГ (пунктирная серая линия) и для ранее не испытывавших воздействия ВВИГ (сплошная черная линия) пациентов в ПНПЛ анализе. Последнее наблюдение проводилось для возмещения отсутствующих данных. Планки погрешности представляют стандартную погрешность среднего значения.
Рисунок 4. Показатель ответной реакции на терапию на основании уточненной шкалы оценки этиологии и лечения воспалительной нейропатии (INCAT) при предварительном лечении внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) (ПНПЛ). Анализ Каплана-Майера пропорции ответной реакции на основании показателя уточненной шкалы INCAT показан для всех пациентов (голубым), ранее не принимавших ВВИГ (красным), и ранее принимавших ВВИГ (зеленым) пациентов в ПНПЛ анализе. Количество пациентов, которые достигли ответной реакции на терапию по крайней мере однажды в определенную точку времени (n), затем продолжено количеством пациентов, которые не проявили ответа (N) и обозначено ‘n/N’ ниже графы. Следует принять во внимание, что данный анализ включает 1 пациента, который проявил ответсную реакцию на 19-ой и 22-ой неделе, но не по завершению (25-я неделя), что в результате составило 18 респондентов, 17 из которых были респондентами по завершению (указано в скобках).
Максимальная сила сжатия: средний показатель (СО) максимальной силы сжатия доминирующей руки увеличился с 66.7 (37.24) kPa на исходном уровне до 80.9 (31.06) kPa по завершению (среднее изменение 14.0 kPa; 95% ДИ: 0.79 – 27.46 kPa; Рис. 2), с выравниванием после 7-ой недели (Рис.5). Анализ максимальной силы сжатия недоминирующей руки показал сходные результаты (данные не указаны).
Сила мышц (суммарный показатель МИС): срединный (25% – 75% квантиль) суммарный показатель МИС увеличился с 67.0 (61.5 – 72.0) пунктов на исходном уровне до 75.5 (71.5 – 79.5) пунктов по завершению (Рис. 2), с выравниванием после 10-ой недели (Рис. 5). Соответствующий оценочный показатель Ходжеса-Лимана демонстрирует изменение в показателе МИС размером в 6.5 пунктов (95% ДИ: 4.0 – 9.5 пунктов).
Рисунок 5. Среднее значение максимальной силы сжатия и среднее значение суммарного показателя МИС за отведенное время (ПНПЛ). Среднее значение максимальной силы сжатия доминирующей руки и среднее значение суммарного показателя МИС показано для всех пациентов в ПНПЛ анализе. Планки погрешности представляют стандартную погрешность среднего значения.
Время до первой ответной реакции МИС: среднее время (25% – 75% квантиль) до первой ответной реакции МИС составило 6 недель (3 – 9 недель). На основании суммарного значения показателя МИС, 23 из 28 пациентов проявили ответную реакцию на терапию по завершению с возможностью по показателю Каплана-Майера 84.8%. тринадцать из 15 пациентов, ранее не получавших ВВИГ и десять из 13 пациентов, ранее получавших ВВИГ проявили ответную реакцию по завершению согласно показателю МИС с соответствующей возможностью ответной реакции 86.7% и 81.5%, соответственно.
Уровень сыворотки IgG
Среднее значение уровня IgG сыворотки после вливания было почти в два раза больше, чем уровень перед вливанием (Таблица 4). Среднее значение уровня сыворотки IgG до и после вливания слегка увеличилось по сравнению с исходным уровнем (1259.5 мг/дл и 2859.2 мг/дл, соответственно) к 7-ой неделе (1750.0 мг/дл и 3228.8 мг/дл, соответственно) и оставалось стабильным до конца исследования. Среднее изменение в уровне IgG по сравнению с периодами до и после вливания было выше, хотя и с большой степенью колебания относительно пациентов, имевших и не имевших ответной реакции на терапию (Таблица 4).
Таблица 4. Уровень сыворотки IgG до и после вливания (ПНПЛ).
_________________________________________________________________________
Все пациенты с ответной без ответной
реакцией на терапию реакции на терапию
общее кол-во пациентов 28 17 11
Уровень сыворотки IgG (мг/дл)
До вливания, ср.знач. (СО) 1828.4 (547.7) 1881.3 (583.6) 1757.8 (490.9)
После вливания, ср.знач. (СО) 3363.5 (880.0) 3592.4 (939.7) 3081.8 (711.7)
Изменения по сравнению с
периодом до и после (мг/дл)
Среднее (СО) 1574.0 (725.4) 1759.0 (758.8) 1342.7 (612.2)
Диапазон −867 до 3,392 −867 до 3,392 84 до 2,685
___________________________________________________________________________________
Среднее значение и стандартное отклонение (СО) уровня сыворотки IgG до и после вливания показаны для всех пациентов по анализу выборки «все пациенты, начавшие получать лечение» (ПНПЛ) и для пациентов, проявивших и не проявивших ответную реакцию по завершению.
Безопасность
Общее количество побочных явлений
Двадцать два пациента (78.6%) имели в общей 108 ПЯ, с общим коэффициентом ПЯ 0.417 на вливание. Девяносто пять ПЯ (88.0%) были незначительными или средними по интенсивности и исчезли к концу отчетного периода. Наиболее распространенными ПЯ были головная боль, боль в конечностях, повышенное давление, общая слабость и лейкопения (Таблица 5).
Таблица 5. Наиболее распространенные временно связанные и возможно соотнесенные ПЯ (ПНПЛ).
_____________________________________________________________________________________
Временно связанные
Все ПЯ ПЯ (72 часа) Возможно соотнесенные ПЯ
__________________________________________________________________
Кол-во ПЯ Кол-во ПЯ Кол-во ПЯ
пациентов (диапазон пациентов (диапазон пациентов (диапазон
(%) на вливание) (%) на вливание) (%) на вливание)
____________________________________________________________________________________________
Общее кол-во пациентов 28 259 28 259 28 259
или вливаний
Головная боль 9 (3,21) 20 (0,077) 8 (28,6) 19 (0,073) 8 (28,6) 18 (0,069)
Боль в конечностях 6 (21.4) 7 (0.027) 3 (10.7) 3 (0.012) n/a n/a
Повышенное давление 4 (14.3) 6 (0.023) 4 (14.3) 6 (0.023) 4 (14.3) 5 (0.019)
Общая слабость 4 (14.3) 4 (0.015) 4 (14.3) 4 (0.015) 4 (14.3) 4 (0.015)
Лейкопения 4 (14.3) 4 (0.015) 0 0 2 (7.1) 2 (0.008)
Тошнота 3 (10.7) 3 (0.012) 3 (10.7) 3 (0.012) 3 (10.7) 3 (0.012)
Боль в суставах 2 (7.1) 3 (0.012) 1 (3.6) 1 (0.004) n/a n/a
Симптомы гриппа 2 (7.1) 2 (0.008) 2 (7.1) 2 (0.008) 2 (7.1) 2 (0.008)
Гемолиз 2 (7.1) 2 (0.008) 2 (7.1) 2 (0.008) 2 (7.1) 2 (0.008)
Ротоглоточные боли 2 (7.1) 2 (0.008) 1 (3.6) 1 (0.004) n/a n/a
Кровоподтеки 2 (7.1) 2 (0.008) 0 0 n/a n/a
Высыпание 2 (7.1) 2 (0.008) 0 0 2 (7.1) 2 (0.008)
_______________________________________________________________________________________
Количество пациентов и коэффициент на вливание показан на примере наиболее распространенных побочных явлений (≥3.5%) (ПЯ) для всех пациентов в анализе выборки «все пациенты, начавшие получать лечение» (ПНПЛ). ПЯ, возникшие во время или в течение 72 часов после вливания классифицировались как «временно связанные». Соотнесенность ПЯ к препарату исследования оценивалось исследователем.
n/a – данных нет.
Временно связанные и соотнесенные побочные явления
Девятнадцать пациентов (67.9%) испытывали в общей сложности 66 временно связанных ПЯ, которые проявлялись во время или в течение 72 часов после окончания вливания (0.255 временно связанных ПЯ на вливание). Наиболее распространенными ПЯ были головная боль, повышенное давление, общая слабость (Таблица 5).
Семнадцать пациентов (60.7%) испытывали 49 ПЯ, классифицируемых как «возможно соотнесенные к препарату исследования» (0.189 соотнесенных ПЯ на вливание) включая 27 ПЯ у 13 пациентов (46.4%) во время фазы индукции (0.370 соотнесенных ПЯ на вливание) и 22 ПЯ у 11 пациентов (39.3%) во время фазы поддержания дозы (0.118 соотнесенных ПЯ на вливание). Наиболее распространенными возможно соотнесёнными ПЯ были головная боль, повышенное давление и общая слабость (Таблица 5).
Серьезные побочные явления
Четыре пациента (14.3%) испытывали в общей сложности четыре СПЯ, включая два случая гемолиза во время фазы вливания, которые были расценены как относящиеся к препарату исследования (Таблица 6). Оба пациента прервали участие в исследовании и продолжали излечение без последствий. Для лечения гемолиза не требовалось переливание крови. Два других СПЯ (осложнение ХВДП и ухудшение хронического сигмовидного дивертикулита) были признаны не имеющими отношения к препарату Привиджен. СПЯ ухудшения ХВДП появилось на день раньше вливания Привиджена, что ясно свидетельствует об отсутствии связи с препаратом; пациент постепенно отвечал на терапию исследования уже на 4-ой неделе. Оба пациента закончили исследование согласно протоколу и прошли излечение без последствий. Смертей во время исследования не было.
Лабораторные тесты
Изменения средних значений и коэффициентов гематологических веществ за время проведения не были обнаружены.
Лейкопения была зафиксирована при обследовании у четырех пациентов (14.3%), имевших лейкопению ранее, из которых двое имели лейкопению давно. У первого пациента ПЯ легкой лейкопении было зафиксировано на 19-ой неделе (3,520/мм3; нормальный диапазон: 4,800 – 10,800/мм3 ) и на 25–ой неделе (3,740/мм3 ).
Эти ПЯ расценивались как «возможно соотнесенные» с препаратом Привиджен. У второго пациента низкий уровень лейкоцитов проявился на 7-ой неделе (1,730/мм3 ) и был зафиксирован как ПЯ лейкопении средней тяжести и расценен, как не имеющий отношения к препарату Привиджен (классифицирован как артефакт последовательного анализа). Третий пациент, продемонстрировавший низкий уровень лейкоцитов на 13-ой неделе (2,330/мм3 ), зафиксированный как ПЯ легкой лейкопении, был расценен как «маловероятно относящийся» к Привиджен. У четвертого пациента ПЯ легкой лейкопении, зафиксированный на 13 неделе (2,320/mm3 ) и на 19 неделе (3,100/мм3 ). Значения были зафиксированы как ПЯ легкой лейкопении, возможно относящейся к препарату Привиджен.
ПЯ гипербилирубинемии средней тяжести было зафиксировано у одного пациента (3.6%) на 25-ой неделе (2.62 мг/дл; нормальный диапазон: 0.30 – 1.20 мг/дл). ПЯ явление было расценено как не имеющее отношение к препарату Привиджен. Все отклонения от нормы в лабораторных тестах корригировались к моменту подведения конечных итогов.
Таблица 6. Случаи гемолиза
_______________________________________________________________________
Пациент А Пациент Б
_________________________________________________________________________________
Возраст (лет) 56 46
Пол женский мужской
Группа крови АВО АВ А
Дата диагноза ХВДП июнь 2008 июнь 2009
Ранее принимаемый ВВИГ Привиджен Сандоглобулин
Последняя, ранее принимаемая доза ВВИГ (г) 30 104
Общая доза вливания (г) 134 208
Период вливания (дней) 2 2
Дата вливания июнь 2011 март 2011
Сопутствующее медикаментозное лечение Габапентин, амлодипин, Метилпреднизолон,
Гидрохлоротиазид, комплекс бисопролол, азатиоприн,
витамина В, эноксапарин котримоксазол,
эскиталопрам, золпидем,
пантопразол, тразодон,
ибупрофен, парацетомол
Симптомы гемолиза гол.боль, желчность, Hb утомление, билирубинурия, Hb
Время между вливанием и обнаружением 2 2
симптомов (дней)
Интенсивность гемолиза легкая сильная
Время до полного восстановления после 24,5 (11*) 33 (21*)
обнаружения симптомов (дней)
Уровень Hb до ПЯ (г/дл) 11,8-14,7 15,9
Наименьший определенный 9,4 10,5
уровень Hb (г/дл)
Время между обнаружением симптомов и 4 4
наименьшим определенным
уровнем Hb (дней)
________________________________________________________________________________________
Предоставлена характеристика двух пациентов с гемолизом, включая демографические параметры, дозировку Привиджен, предварительное и сопутствующее лечение, симптомы гемолиза и продолжительность. Время между обнаружением симптомов и отсутствием активных признаков гемолиза показано в скобках и помечено звездочкой (*).
ХВДП хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия; Hb гемоглобин; ВВИГ внутривенный иммуноглобулин.
Обсуждение
Привиджен назначенный по схеме приема препарата в режиме дозы вливания 2 г/кг мт и поддерживающей дозы 1 г/кг мт каждые 3 недели, в результате по показателю уточненной шкалы INCAT относительно частоты положительного ответа на лечение показал коэффициент в 60.7%. Частота положительного ответа на лечение была значительно выше, чем в плацебо-группе (32.8%); таким образом, критерий успеха исследования был достигнут. Этот результат был подтвержден постоянными улучшениями всех вторичных показателей эффективности (показатель уточненной шкалы INCAT, максимальная сила сжатия и суммарный показатель МИС) при сравнении данных исходного уровня и конечных результатов. Девять из семнадцати респондентов проявили ответную реакцию после получения дозы вливания по оценкам результатов 4-ой недели. Все кроме одного из этих пациентов продемонстрировали клинически значимые улучшения к 10-ой неделе. Таким образом, приводимый здесь отчет PRIMA исследования демонстрирует эффективность лечения пациентов с ХВДП препаратом Привиджен.
Результаты PRIMA исследования дополняют результаты ранее проведенных исследований, подтверждая эффективность ВВИГ при ХВДП, включая ICE исследование (Hughes et al ., 2001; 2008). В следствие более продолжительного времени по сравнению с ICE исследованием, настоящее исследование показывает, что пациент, не проявивший ответную реакцию на терапию после 6-ти недель ВВИГ, может проявить ответную реакцию на более поздних стадиях лечения, оспаривая ранее устоявшиеся взгляды на проблему (Latov et al ., 2010). Этот результат говорит о том, что для отнесения пациента в категорию «не отвечающего на ВВИГ терапию» требуется более продолжительный период времени.
Три из 13пациентов, ранее принимавших ВВИГ не показали ответной реакции на Привиджен по прошествии отведенного периода времени и повторного введения ВВИГ. Двое из этих пациентов имели относительные улучшения по показателю силы схватывания и суммарному показателю МИС, но не возвратились к исходному показателю INCAT при обследовании. Возможным объяснением может служить то, что время подведения итогов было слишком коротким для полного восстановления показателя по INCAT. Кроме того, один из этих пациентов не продемонстрировал ухудшения в течение отведенного периода времени, обозначив тем самым возможность приостановки ХВДП при начальном лечении, которая является известной причиной неполучения ответа на терапию после повторного применения IgG лечения (McCombe et al ., 1987 ). Третий пациент, не проявивший ответной реакции, получал пониженную ВВИГ дозу по сравнению с предыдущей (113 г каждые 3 недели по сравнению с 160 г каждые 3 недели перед отведенным периодом времени). Этот результат означает потенциальный случай неподходящей дозировки. Пропорция пациентов, ранее не принимавших ВВИГ и ответивших положительной реакцией в настоящем исследовании несколько ниже, чем в ICE исследовании (46.7% в сравнении с 51.3%); или же в общем – на том же уровне (Hughes et al ., 2008).
PRIMA исследование показало, что лечение препаратом Привиджен хорошо переносится пациентами с ХВДП. Двое пациентов имели СПЯ гемолиза, которые были расценены как «возможно мало соотносимые» с препаратом Привиджен, один из которых постоянно принимал Привиджен до начала исследования. Оба случая СПЯ проявились в течение 2-х дней после дозы вливания Привиджена и исчезли после прерывания лечения без дальнейших осложнений (напр., переливание крови не требовалось). Гемолиз известен в качестве редкого эффекта воздействия ВВИГ, с увеличивающимся риском для пациентов, получающих высокую дозу ВВИГ (которые используются, например, в иммуномодуляции при ХВДП), с не-нулевой группой крови и/или предельной стадией воспаления (Daw et al,
2008; Padmore, 2012). Все эти факторы риска (группы крови А и АВ и постоянно увеличивающаяся в сравнении с ранее принимаемой доза ВВИГ) присутствовали у обоих пациентов с гемолизом. Сопутствующее лечение котримоксазолином рассматривается как дополнительный фактор риска у одного из пациентов. Медикаментозное лечение камней соответствующими препаратами (габапентин и амлодипин) было зафиксировано как альтернативная причина у другого пациента. При исследовании 57 пациентов с геморрагической пурпура, получавших Привиджен были зафиксированы два случая лабораторных признаков несерьезной гемолитической реакции (анемия и положительный результат пробы Кумбса), котрые носили кратковременный характер и не требовали медицинского вмешательства. (Robak et al .,2009). В последующих изучениях Привиджена, проведенным на 814 пациентах, по всем зарегистрированным критериям не было зафиксировано случаев гемолиза. (Otremba et al ., 2012). Эти результаты предполагают, что пациенты с факторами риска гемолиза при получении ВВИГ должны тщательно наблюдаться, так как ПЯ могут с большой долей вероятности проявиться снова.
Четыре эпизода легкой лейкопении у двух пациентов, имеющих в прошлом медицинскую история по лейкопении, были расценены как «едва ли возможно соотносимые» с препаратом Привиджен. Цитопения, относящаяся к ВВИГ, известна в качестве частого ременного явления и обычно не расценивается клинически значимой (Baxley and Akhtari , 2011).
Одним из ограничений настоящего исследования было использование исторической контрольной группы. В соответствии с руководством МКП НКП использование плацебо-контроля во втором исследовании того же контингента пациентов не рекомендуется. Принимая во внимание возможность использования плацебо-данных европейских пациентов с ХВДП при ICE исследовании (Hughes et al ., 2008), а также относительно низкое преобладание ХВДП (Joint Task Force of the EFNS and the PNS,2010), для того, чтобы показать эффективность применения
More
Less
Translation education
Bachelor's degree - Kostanay State University
Experience
Years of experience: 13. Registered at ProZ.com: May 2018.
На данный момент проживаю в ОАЭ, Дубай. Официально не
работаю и хотелось бы найти он-лайн работу по своей специальности. Мой муж -
англичанин, гражданин Великобритании. Он является носителем языка и по
совместительству редактором по стилю и грамматике всех моих переводов. Таким
образом я стараюсь достичь максимальной грамотности и приближенности моих
переводов к языку носителей.
Письменные и устные переводы по различным направлениям:
медицина, строительство, животноводство, юриспруденция, экономика, сельское
хозяйство, агрономия, оборудование, производство и тд
Во время работы в Казахстане постоянно выезжала в
командировки с иностранными представителями на заводы, строительные площадки,
фермы, поля для перевода рабочих моментов, собраний, переговоров, процесса
монтажа. Участвовала в качестве переводчика в судебных заседаниях в течение
двух лет в Костанайских судах различных инстанций.
Over 7 years of experience in translating.
- Translating of all types of documents (personal and corporate)
- Notary certification of translations
- Oral translations: For client presentations covering agriculture, biology,
construction, law, economics, machinery, stock breading etc.
- Accompanying corporate foreign clients interpreting in negotiations,
conference and site equipment assembly
- Business trips to construction sites, fields, farms, factories
accompanying foreign specialists as on-site interpreter.
- 2 years experience interpreting during court sessions together with
written translation and transcripts relating to the case documents
2013-2017 – Business Owner/Partner: Translation Bureau Garant in Kazakhstan.
Since 2017 - resident of UAE. I have no full time job, but want to
have some job online. My husband is British, English native speaker and also a Chief
Editor of my written translations.
Portfolio